治疗性人源化单克隆抗体研究进展.pdf

《治疗性人源化单克隆抗体研究进展.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、万方数据中国新药杂志2004年第13卷第7期治疗性人源化单克隆抗体研究进展*陈立慧，宋海峰，刘秀文(军事医学科学院放射医学研究所，北京100850)[摘要】目前正在研究中的生物技术药物有14以上是单克隆抗体药物，临床治疗中人抗鼠抗体反应(HAMA)的出现使鼠源性单克隆抗体的应用受到极大限制。因此，对于疗程长、需反复给药的单克隆抗体药物，入源化是其重要而必然的发展方向。现阶段，已有30余个通过细胞工程和基因工程制备的人源化抗体应用于临床，适应证包括变态反应性疾病、恶性肿瘤、器官移植排斥反应、心血管疾病、病毒感

2、染等难治性疾病。此外尚有近百个人源化抗体药物正处在临床前或临床研究阶段。预计它们将在人类疾病的治疗中发挥重要作用。[关键词]单克隆抗体；人源化抗体；肿瘤治疗；抗体药物[中图分类号]R392．11；R730．51[文献标识码]A[文章编号]1003—3734(2004)07—0590—05AdvancesinhumanizedmonoclonalantibodyfortherapeuticusesCHENLi—hui，SONGHai—feng，LIUXiu．wen(DepartmentofPharmacolo

3、gy，InstituteofRadiationMedicine，AcademyofMilitaryMedicalSciences，Beijing100850，China)[Abstract]Nowmorethanaquarterofbiotechdrugsaremonoclonalantibodies．Butclinicalre—actionsofhumananti—mouseantibody(HAMA)preventmurineantibodiesfromhumanusesforlong—termorre

4、peatedtreatment．Therefore，humanizedmonoclonalantibodiesshallbethedevelopmenttrendforlongtermorrepeatedtreatmentinhuman．Recentprogressinclinicalusesandresearchofhuman—izedmonoclonalantibodiesarereviewedinthisarticle．[Keywords]monoclonalantibody；humanizedant

5、ibody；tumortherapy；antibody—baseddrug1975年K6hler和Milstein报告B淋巴细胞杂交瘤技术制备单克隆抗体(简称单抗)后，单抗药物迅速发展并应用于临床治疗。目前进入临床或临床试用的单抗均用于治疗难治性疾病，如恶性肿瘤、病毒性感染、传染性疾病、风湿性关节炎、自身免疫系统疾病、心血管疾病和Crohn’S病等。但是，鼠源性单抗应用于人类有较强的免疫原性，主要缺陷是诱发人抗鼠抗体(HAMA)反应uj，导致抗体在人体内迅速被清除，半衰期缩短，甚至产生严重的免疫反应疾病等不

6、良反应。据Mclaughlin[2]报道，鼠源性单抗在治疗黑色素瘤、结肠癌、乳癌和卵巢癌患者时HAMA的发生率高达100％。HAMA对注入的单抗起中和作用，降低单抗在体内的有效浓度，从而抵消其疗效。减少或避免HAMA反应的主要途径是使鼠源性单抗人源化或研制完全的人源性抗体。20世纪80年代中期开始，研究者试图以基因工程方法改造鼠源性单克隆抗体。起初，研究者将鼠源IgG*基金项目：国家自然科学基金(39930180)·--——590·--——的可变区与人IgG的恒定区拼接成人．鼠嵌合抗体(chimerican

7、tibody)，借此降低鼠源性Fc段引发的HAMA反应。鉴于嵌合抗体可变区(约占整个抗体的30％)为鼠源性，仍可诱发HAMA反应∞J，人们又通过其他2种途径对鼠抗体进行改造，制备人源化单抗HJ：一是将鼠单抗的互补决定区(CDR区)移植到人单抗的骨架上，这种类型的抗体称为改型抗体(re—shapingantibody)，人源性可达90％以上；二是对抗体表面的氨基酸残基改成人抗体中常见的氨基酸，降低其免疫原性而保留原抗体的特异性，这种类型的抗体叫做镶面抗体(resurfacingantibody)。20世纪80

8、年代末出现的抗体库技术，即通过RT—PCR技术克隆出全套抗体可变区基因，然后在大肠杆菌系统中表达有功能的抗体分子片断构成抗体库，用抗原从抗体库中筛选出特异性抗体【3J。抗体库技术使人们能在体外制备特异性抗体。20世万方数据竖!!!!!!』!!翌型!!型!!些!!g!；!!!!!!!：!j型!：!纪90年代以后噬菌体展示技术被用于抗体的制备。为了制备高亲和力的人源抗体，除了构建大量抗体库，还可用转基因鼠的方法。鼠单