载药透明质酸纳米粒子靶向治疗小鼠脊柱转移性肿瘤

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1、分类号：R738.1单位代码：10183研究生学号：2015734202密级：公开研吉林大学硕士学位论文（专业学位）载药透明质酸纳米粒子靶向治疗小鼠脊柱转移性肿瘤TargetedTherapyofSpinalMetastaticTumorsinMicewithDrugs-loadedHyaluronicAcidNanoparticles作者姓名：马鸿云类别：临床医学硕士领域（方向）：外科学指导教师：刘一教授培养单位：白求恩第一医院2018年5月载药透明质酸纳米粒子靶向治疗小鼠脊柱转移性肿瘤TargetedTherapyofSpinalMet

2、astaticTumorsinMicewithDrugs-loadedHyaluronicAcidNanoparticles作者姓名：马鸿云领域（方向）：外科学指导教师：刘一教授类别：临床医学硕士答辩日期：2018年06月05日未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限。）。否则，应承担侵权的法律责任吉林大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论

3、文，是本人在指导教师的指导下。，独立进行研究工作所取得的成果除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担学位论文作者签名曰期：年月曰２《中文摘要载药透明质酸纳米粒子靶向治疗小鼠脊柱转移性肿瘤目的：探讨肿瘤CD44受体靶向的透明质酸纳米粒子（NPDOX/CDDP）搭载阿霉素和顺铂应用于脊柱转移性肿瘤的治疗，阐明NPDOX/CDDP对小鼠乳腺癌脊柱转移的抑制作用。为探索有

4、机高分子纳米粒子搭载抗肿瘤药物对脊柱转移性肿瘤的治疗提供实验依据。方法：通过亲疏水作用合成乳腺癌细胞靶向的载药透明质酸纳米粒子NPDOX/CDDP，并测定其粒径、不同pH条件下的稳定性及其搭载阿霉素和顺铂的释放情况。通过小鼠脊柱骨内移植乳腺癌肿瘤组织，构建乳腺癌脊柱转移肿瘤模型。根据肿瘤体积和体质量将小鼠随机分组并通过尾静脉注射PBS、游离混合药物（DOX/CDDP）和NPDOX/CDDP进行治疗。通过监测小鼠运动功能、小鼠体质量变化、肿瘤影像学重建和免疫组织病理等方法评价NPDOX/CDDP对小鼠乳腺癌脊柱转移性肿瘤的抑制效果及其生物安全

5、性。利用生物荧光成像技术观察NPDOX/CDDP在小鼠体内的药物组织分布情况。结果：NPDOX/CDDP纳米粒子的平均粒径为(80.0±17.4)nm，pH7.4条件下稳定；在酸性条件下粒径增大，可有效释放DOX和CDDP。抑瘤实验结果显示：与DOX/CDDP组比较，NPDOX/CDDP组小鼠体质量增加（P<0.05），小鼠BBB运动功能评分增加（P<0.01），斜板爬坡实验角度增加（P<0.05）。足迹实验显示：NPDOX/CDDP组小鼠瘫痪症状明显改善，仅出现轻微的跛行。HE染色显示：Untreated组肺泡间隔增宽、肝细胞坏死、心肌纤

6、维亦有损伤，而NPDOX/CDDP与DOX/CDDP组比较，内脏损伤和骨髓细胞微核率明显降低。肿瘤影像学评估：DOX/CDDP组、NPDOX/CDDP组和Untreated组均能看到脊柱骨组织的破坏，肿瘤对椎板、浸润节段、骨结构破坏的严重程度具有以下顺序：Untreated组>DOX/CDDP组>NPDOX/CDDP组。免疫荧光显示：与DOX/CDDP组比较，NPDOX/CDDP组Caspase-3活性明显升高（P<0.01），而Ki-67活性明显下降（P<0.01）。生物荧光成像显示：NPDOX/CDDP能够通过靶向作用有效聚集于肿瘤部位

7、释放药物。I结论：1.NPDOX/CDDP纳米粒子能够通过EPR效应和CD44受体靶向性有效聚集于乳腺癌脊柱转移肿瘤组织中，实现DOX和CDDP的有效释放；2.NPDOX/CDDP能够有效改善脊柱转移性肿瘤小鼠模型的运动功能，减小肿瘤对脊柱骨组织及神经结构的损伤；3.NPDOX/CDDP能够有效降低化疗药物系统毒性，同时增强乳腺癌脊柱转移性肿瘤的治疗效果。关健词：脊柱转移性肿瘤，纳米粒子，透明质酸，控制药物释放，靶向治疗IIAbstractTargetedTherapyofSpinalMetastaticTumorsinMicewithDr

8、ugs-loadedHyaluronicAcidNanoparticlesObjective:ToinvestigatetheapplicationofCD44receptor-