PLGA-PEG纳米粒子载药.docx

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1、纳米医学已经被用于各种癌症治疗，包括肿瘤靶向药物传递、热疗以及光动力治疗。PLGA材料是一种常用的纳米药物载体。在《PLGA-b-PEG纳米载药平台系列介绍之一：PLGA-b-PEG共聚物的起源，合成及物化性能》中，主要介绍了PLGA及PLGA-b-PEG共聚物的合成及物化性能，制备PLGA-b-PEG纳米载体的常用方法以及PLGA纳米载体及PLGA-b-PEG纳米载体的优缺点。本篇将对PLGA及PLGA-b-PEG纳米载体在癌症治疗中的应用作进一步介绍。首先介绍肿瘤靶向药物治疗的几种靶向形式（被动靶向、主动靶向、磁靶向），然后介绍P

2、LGA及PLGA-b-PEG纳米载药系统在磁热疗、光动力和光热治疗、基因治疗中所体现出来的优势。药物靶向治疗通常来说，癌症治疗将涉及到系统性地全身给药或者是口服吸收给药，这两种方式都会因为肿瘤外药物累积对健康组织造成损害，产生严重的副作用。非靶向累积的副作用限制了可给药物的剂量，并不能达到很好的治疗效果，而肿瘤靶向治疗的研究正是为了克服这一限制而产生的新策略。被动靶向治疗肿瘤聚集纳米载体首先是通过实体瘤的高通透性和滞留效应（ERP）效应。正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，而实体瘤组织中血管丰富、

3、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，这种现象被称作肿瘤增强的渗透和滞留效应，简称EPR效应。PLGA纳米粒子具有稳定性好及较长的血管循环时间的特点，特别适用于肿瘤的被动靶向治疗。PLGA包裹的化疗药物，例如阿霉素、紫杉醇、顺铂、姜黄素等，均是采用这种被动靶向治疗策略，以增加抗肿瘤活性，延长循环时间以及避免药物与血液的接触来提高药物的稳定性。例如，PEG化PLAG纳米粒子载阿霉素的半衰期比自由的药物要高3.7倍。在药物被动靶向治疗中，嗜菌吞噬效应会缩短药物在血液中循环时间，而

4、PEG化的PLGA纳米粒子由于PEG的隐蔽效应，阻止了嗜菌吞噬效应对纳米粒子的作用从而延长循环时间。Parveen和Sahoo对PLGA负载的紫杉醇纳米粒子通过各种表面修饰，混合壳聚糖与不同的PEG的覆盖度（5，10，20%）以及不同的分子量（2，6，10KD）。结果显示纳米粒子混合10%PEG（分子量2KDa），12%壳聚糖较能够避免嗜菌吞噬效应，具有较长的血液循环时间。另外，将抗癌药物包裹于生物相容性的高聚物，并采用被动靶向治疗不仅能够提高抗肿瘤效应，还能够显著地降低药物的副作用。然而，被动靶向治疗具有一些局限性：血管种类及穿透性

5、的差异，以及在许多肿瘤中的高间隙液体压会限制被动靶向治疗的成功。而这些只能通过调整纳米粒子的性能进行克服。EPR效应在病人、肿瘤以及肿瘤种类之间都存在差异性，甚至会随时间发生变化。为了使得被动靶向治疗达到更好的效果，需要采用一些药物和物理的方法来提高基于EPR效应的纳米载体在肿瘤处的积累。较有效的药物是调节血管内皮生长因子（VEGF），VEGF可以促进微血管内皮细胞释放一氧化氮血管扩张剂，增加血管通透性，或者是肿瘤坏死因子（TNF-α），增加血管的渗透性。其他的药物策略主要是增加血管量，如重组人红细胞生成素（Epo）或者是西仑吉肽，这

6、两种药物都是增加血管密度来增加药物传递到肿瘤部位的几率。另外，物理干涉法包括热疗、放疗以及声穿孔效应。热疗通常是引起肿瘤灌注的增加来增加血管的穿透性，然后促进药物到肿瘤，放疗能够增加血管的穿透性，导致肿瘤细胞密度的降低随后降低间隙液体的压力。微气泡（通常是作为造影剂用于超声成像）可以利用其声穿孔效应，促进药物传递到靶标部位。图1.纳米载体的被动及主动靶向示意图。在被动靶向中（左图），纳米粒子趋于被动扩散通过渗透血管到达肿瘤，主要是通过增强的穿透效应聚集。在主动靶向中（右图），一旦纳米载体渗入靶向组织，纳米粒子表面的配体促使纳米粒子与肿

7、瘤或其他细胞表面的受体结合，导致增加聚集和通过受体介导过程在细胞内聚集。这一过程可用于血管或肿瘤靶向[3]。主动靶向为了增加纳米粒子的特异性，更好地靶向目标部位，促进细胞的吞入，纳米粒子表面需要连接上特殊的配体，靶向到肿瘤细胞的抗原或受体，肿瘤微环境或者是肿瘤血管。这些靶向配体常用的包括生物素、叶酸、适配体、抗体以及肽。然而，主动靶向也会带来一些负面影响：通过表面修饰，循环时间由于对于纳米载体的调理及识别作用而降低；肿瘤细胞的受体表达会随时间改变，并且在不同受体之间转换，导致靶向失败。这些就需要发展一些纳米载体携带对于肿瘤细胞不同分化

8、状态都会过表达的靶向受体。例如，在透明质酸修饰的PLGA纳米粒子连接CD44受体。CD44受体是在乳腺癌干细胞以及常规癌症细胞中都会过表达的一种受体，可以阻止癌症干细胞Hedgehog信号通路。这些修饰了CD44受体，并