纳米医药 第章-聚合物纳米粒载药系统

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1、第5章聚合物纳米粒载药系统5.1概述近十年来，人们对一类新型的药物载体——聚合物纳米粒（PNP）的研究赋予极大关注。早期的药物载体纳米粒主要是脂质体（详见本书第6章）。作为药物载体，脂质体具有许多优点，如保护药物不被降解、靶向给药及减少毒副作用。然而，脂质体在应用中也存在一些问题，例如低包封率、水溶性药物在血液中的快速释放以及贮存稳定性较低。目前，在药物传递和控释领域中，可生物降解的聚合物纳米粒作为药物载体日益受到重视。多种聚合物已应用于这方面的研究，这是由于聚合物纳米粒同样能有效地把药物输送到特定的靶部位，如器官或组织，从

2、而增加疗效、降低毒副作用。同时，聚合物纳米粒与脂质体相比，能增强药物特别是蛋白类药物的稳定性，并且具有较好的缓、控释特性。利用口服给药，它们能输送蛋白、多肽和基因，在基因治疗上可作为DNA的载体[1]。大量的研究已证明，纳米粒对于药物来说是一种良好的控释（CR）系统。在动物模型上对某些疾病已显示出极好的疗效，充分表明这类载药系统具有广阔的应用前景。药物负载在纳米粒载体上以颗粒的形式被肠吸收，并分布在淋巴结、血液和肝、脾、骨髓等器官中。它们被胃肠道吸收后仍然保持对某些部位的靶向性。尽管目前对纳米粒在胃肠道中吸收的机理研究还不充

3、分，但已证明，药物在体内的吸收具有明显的粒径依赖性。粒径较小的纳米粒要比粒径较大的纳米粒容易吸收，而粒径在5μm以上的粒子则很少被吸收。随着生物技术的迅速发展，纳米粒载药系统作为基因转染的载体也成为研究的重点。这种非病毒途径的基因转染避免了使用病毒的危险，并且可以进行充分有效的基因转染。当然，这种非病毒基因治疗需要对输送DNA穿过生物膜的特性进行充分的研究。一般来说，聚合物纳米粒的尺寸大约在10nm~1000nm之间。药物被溶解、包封或吸附在纳米粒基体上，采用这种方法可制备纳米粒、纳米囊。纳米囊是一个多孔体系，药物通过单一的

4、聚合物膜被包在膜囊内；而纳米粒基本上是一个均相体系，药物能均匀分散在其中。近几年来，已开发出用于制备纳米囊和纳米粒的一些常见的聚合物，已报道的主要有[2,3]：聚D，L-丙交酯、聚乳酸（PLA）、聚D，L-乙交酯（PLG）、丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）以及聚氰基丙烯酸酯（PCA）、聚氰基丙烯酸烷基酯（PACA）。较早以前还有多糖、明胶、海藻酸钠等亲水性、可生物降解天然聚合物。PLA、PLG和PLGA这些生物相溶性聚合物早期被用于胃肠给药的药物载体。另外，还报道过聚ε-羟基已酸内酯（PCL）作为类固醇、抗麻醉药剂以及眼科药

5、物的控释载体。现在，这些可生物降解聚合物在药物的控制释放方面的应用已得到肯定。已上市的还为数不多，但对某些药物，如疫苗、人生长激素、胰岛素、抗肿瘤药物、避孕药及其疫苗等的控制释放具有良好的应用前景。例如LupronDepot®。一个成功的载药系统165能将药物输送到靶部位，纳米粒在体内的长循环是关键。为了达到这一目的，对这些聚合物纳米粒进行表面改性，制备具有亲水性和疏水性特性的聚合物和共聚物至关重要。　5.2聚合物纳米粒载体的制备5.2.1常用的聚合物聚烷基乙二醇（polyalkyleneglycol），若用氧化物代替乙二醇

6、，聚合物也可为聚氧烷撑（polyalkyleneoxide），如聚氧乙烯是一类常用的亲水性聚合物，也常用作嵌段共聚物的亲水性嵌段。聚烷基乙二醇指的是分子式为HO—[(alkyl)O]y—OH，其中烷基（alkyl）指的是C1到C4之间的直链或支连烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基，y为大于4的整数，一般在8~500之间，常用的在40~500之间。聚烷基乙二醇的典型例子有聚乙二醇（PEG）、聚1，2-丙二醇和聚1，3-丙二醇等。最常用的亲水性聚合物是PEG，其相对分子质量约为20,000。其它亲水性聚合物有聚吡咯

7、烷酮（polypyrolidone）、葡聚糖（dextrans）和具有不同乙酰基含量的聚乙烯醇（polyvinylalcohol）。例如目前常用的BASF公司的商业化产品是PluronicF68，为聚氧乙烯（polyoxyethylene）和聚氧丙烯（polyoxyproplene）的共聚物，该产品已获美国食品和药物管理局（FDA）的批准。在共聚物中间含有疏水嵌段的聚合物应具有生物降解性和生物相容性，且应含有一个能与聚烷基乙二醇末端羟基反应生成共价键的末端基团。据报道，聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共聚物可用于生物活性物质的注射型控

8、释系统。另外还发现，乳酸（lacticacid）与羟基乙酸（glycolicacid）的共聚物也可用于该系统。其它的聚合物还有聚酸酐（polyanhydrides）、聚羟基丁酸（polyhydroxybutyricacid）和聚原酸酯（polyorthoesters）等。不同种类PNP在体