高分子纳米胶束及其抗肿瘤药的靶向载药系统研究

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1、西南交通大学博士研究生学位论文第1页摘要癌症严重威胁人类健康，化疗是目前癌症治疗的主要手段之一，但往往因较大的毒副作用不得不中断治疗而贻误治疗时机。纳米药物载体对肿瘤组织具有高度靶向性、能实现药物缓控释放、降低毒副作用、同时提高难溶药物的溶解率和吸收率，因此，纳米载药系统有可能成为优异的癌症化疗制剂。9．硝基喜树碱(9．NC)是有效的拓扑异构酶I抑制剂，临床试验已取得很大成功，并被FDA批准用于胰腺癌治疗。为了增强9-NC内酯环稳定性，改善其亲水性能，避免呕吐、腹泻、骨髓抑制等毒副作用发生，本研究采用共聚物胶束包覆9-NC并实现其靶向、缓控释放。论文工作的主要内容如下：1、以辛酸亚锡为催化剂，

2、聚乙二醇单甲醚(mPEG)引发D，L丙交酯(LA)本体开环聚合，得到亲水链段相同而疏水链段长度不同的两亲性嵌段共聚物mPEG-b．．PLA(PELA)；运用1H．NMR、GPC、FT-IR、DSC和静态接触角对共聚物进行表征。2、1，3．丙二醇和碳酸二乙酯为原料，合成了三亚甲基碳酸酯(TMC)单体；在160℃、lMonomer]／[Catalyst]=2000、聚合反应12h条件下，辛酸亚锡作催化剂，TMC、LA和mPEG共聚，制备了不同疏水链段长度及不同疏水组分比例(PTMC／PLA)的系列共聚物mPEG_b．P(LA-co．TMC)(PETLA)，采用1H．．NMR、GPC、FT-IR、D

3、SC和静态接触角对共聚物进行表征。3、合成了六元环状碳酸酯单体9．苯基．2，4，8，10．四氧螺『5，5】十一烷．3．酮(CC)；以异丙醇铝为催化剂，mPEG、LA和CC共聚，制备了不同疏水链段长度和疏水组分比例的系列共聚物mPEG-b．P(LA—CA)．cc)(PECLA)：PECLA经脱保护后与叶酸偶联，得到新型嵌段共聚物FA．．PECLA，紫外测得平均每个共聚物分子FA．pECLA8上偶联了1．52个叶酸分子。4、以9．硝基喜树碱(9．NC)为模型药物，采用溶剂挥发成膜法制备了M、MT和FA-MC系列胶束(分别对应于共聚物PELA、PETLA和FA-PECLA)；以胶束M3为研究对象，考

4、察了水浴温度、三蒸水用量、搅拌速度、投药量及共聚物结构组成对载药量、胶束粒径的影响，优化了胶束制备工艺。．5、运用DLS、TEM、荧光分光光度计、1H．NMR、GPC、XPS、WAXD、第1I页西南交通大学博士研究生学位论文UV、HPLC等多种手段分析评价了胶束的尺寸、形貌、临界胶束浓度、结构组成、药物分布状态、胶束稳定性、内酯环稳定性、体外药物释放行为和载药胶束在大鼠体内的组织分布情况。本论文采用三种生物相容性好的降解性高分子PELA、PETLA和PECLA分别构建了三种纳米胶束药物控释系统，并对胶柬的性质、药物稳定性、体外释药行为和动物体内实验进行了系统的表征。论文创新性主要表现为：(1)

5、采用多种双亲性生物降解高分子嵌段共聚物胶束构建了9．硝基喜树碱的纳米控释系统，使9．硝基喜树碱的释放接近零级释放；(2)所构建的纳米胶束药物控释系统极大地提高了9．硝基喜树碱的稳定性，成功解决了9．硝基喜树碱在使用中易失去其生物活性的问题；(3)成功获得了以叶酸为靶向基团的新型纳米胶束药物控释系统，为抗肿瘤药物的主动靶向治疗提供新选择。本研究工作的意义在于：通过具有良好生物相容性的降解性聚酯．聚乙二醇嵌段共聚物和9．硝基喜树碱构建抗肿瘤药物的纳米控释系统，较全面的研究了该系统的药物控释行为，为进一步研究乃至临床试验奠定了基础；胶束药物载体能降低化疗药物对病人的毒副作用，为癌症病人的治疗提供了一

6、种潜在的更为安全和有效的方法。关键词胶束；共聚物；缓控释放；靶向；9．硝基喜树碱西南交通大学博士研究生学位论文第1II页AbstractChemotherapyiSthemainapproachforca／=1certherapyatpresent嬲cancerthreatenshumanhealthseriously，butitisofteninterruptedbyseriouspoisonoussideeffectSOthatthepatientsoftenmisstheoptimaltreatmentopportunity．Nanomedicinecarrierswillbetheou

7、tstandingchemotherapyagentfortumortreatmentsinceitownsmanyadvantages：thehightargetingproperty，controlledrelease，reducingthepoisonoussideeffect，andtheimprovementofdissolvingandabsorbingcapacityfordrugs