用于肿瘤治疗的ph响应性纳米载药胶束的设计原则

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1、用于肿瘤治疗的pH响应性纳米载药胶束的设计原则王鹏（国药控股天津有限公司天津300040）【摘要】肿瘤部位的pH值要比正常组织的pH值低，研究者利用这个特点来设计具有pH响应性的纳米胶束，pH响应的化学结构通常是特殊的化学键以及与pH转变有关的静电作用和亲疏水转变。通过适当的设计，可以使纳米胶束在符合一般药物胶束的特性要求的同时，实现对肿瘤部位低pH值的环境响应性释药。【关键词】肿瘤治疗;pH响应性纳米载药胶束；设计原则【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）

2、21-0379-021•引言对体内肿瘤有效的药物有许多是疏水性药物（如：阿霉素，紫杉醇等），这些药物毒性大，易降解，同时没有特异选择性，很难高效的在肿瘤部位聚集而不伤害其他细胞。纳米药物载体可以有效地提高药物的稳定性，降低药物的毒副作用，但是靶向性是一个很有挑战性的课题。对肿瘤组织来说，被动靶向（即EPR效应）是基础，纳米载休的主动靶向设计不能违背被动靶向的原则。这些原则如下。一是能在血液中保持形态稳定，不发牛明显的药物突释。二是纳米药物载体应当具有适当的粒径，以充分利用EPR效应。三是纳米药物载

3、体符合一般生物医用材料的要求。2.pH敏感性元素的引入在药物载体中经常引入的pH敏感性元素通常包括对pH敏感的化学键，同时也包括对pH敏感的静电作用。（例如多肽类的等电点等）由这些作用进一步引发胶束的其它相互作用力的变化，最终实现药物的响应性释放。值得注意的是,pH敏感元件必须能与组织液进行充分的接触，否则就无法起到应有的作用。能够在pH值为6〜7左右的范围内实现敏感性的化学键种类并不是很多，如踪键，缩醛键，苯亚胺键，咪哇环，硼酸键等。上文中所提到的化学键联的方法都是针对于疏水药物的纳米胶束来说的

4、，其主要原理就是在肿瘤区域的低pH值下，连接子断裂引起亲疏水作用失衡与胶束破裂，疏水药物进而释放。对于这类化学键的选择原则是在正常生理条件pH值不释药的前提下能够在肿瘤所在区域的pH值尽可能提高释药率。对于不同形态的纳米载体，pH敏感型连接子的连接方式也有所不同。对于将药物分子连在外层的树枝状分子来说，药物分子与树枝状分子通过pH敏感型连接子相连即可,而对于水凝胶来说，药物可以通过凝胶溶胀的方式释放，而凝胶的溶胀就可以通过pH敏感性的带电基团的静电吸引或排斥作用来调控［1］。2.pH敏感性元素的设

5、计思路从分子设计的角度考虑，只要pH敏感性基团可以作为药物释放的开关，那么这样的纳米载药胶束的结构就有其合理性。为了减少药物在纳米粒子血液循环中的损失，人们设计了交联型的胶束。其中壳交联胶束只有在特定的环境条件下,壳的缺口才会打开，里面的药物才能释放出来。而钟志远课题组以紫杉醇为模型药物，以聚已内酯■聚乙烯亚胺■聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)为原料通过乌头酸酹制备界面交联的pH响应性生物可降解胶束。这里的P臼嵌段不仅提供了乌头酸酹的交联反应位点，而且有利于胶束通过质子海绵效应释放出来。将药物分

6、子包载到孔洞结构中，用pH敏感的集团连接可以堵塞孔洞出口的开关，就可以实现药物载体的pH响应性。崔一平等人将DOX引入介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)中，而共聚物脂质则作为包覆MSN的膜(如图1)。这层膜由大豆卵酸脂和p(NIPAM・MAA・ODA)组成，大豆卵酸脂的主要作用是增强血液相容性，而p(NIPAIVI・MAA・ODA)则给胶束提供了温度和pH响应性，并且响应的范围可以处于肿瘤部位的环境区间。*图1复合膜包被包载DOX的硅纳米管具有温度和pH双重响应性pH响应性基团不仅可以作为药物释放的某

7、种形式的开关，也可以作为靶向集团的开关。当药物载体在血液循环过程中时，靶向集团被掩蔽，减少该过程中靶向基团失活的问题。而当载体到达肿瘤部位吋，载药体系受到刺激响应，靶向集团被暴露出来，增加药物载体的主动靶向性能。使靶向集团掩蔽的方式有许多,例如长的聚合物链的掩蔽，亲疏水反转导致胶束内侧的靶向集团翻转到外侧等⑵。Wan等人在轻丙基壳聚糖（HPCHS）上同时修饰上去氧胆酸和叶酸靶向配体，所自组装形成的胶束具有pH响应性的同吋，还因修饰了叶酸而具备了主动靶向的功能（如图2）。当pH值下降时，由于连接在D

8、OX和胶束主体的酰胺键水解，部分质子化的DOX和带正电的胶束主体相互排斥，药物就可以从胶束中释放出来。实验数据测得该胶束在200h左右药物释放过程基本结束，最终释药率在pH=5.8时可以基本实现完全释放，而在pH=7.4吋，释药率只能达到60%左右。该胶束具备一定的pH响应效果。另外，由于--般生物细胞膜表面带负电性，所以可以利用pH敏感实现胶束表面的电荷反转，使其在血液运输环境下带负电,增强血液相容性，而在肿瘤组织的相对低的pH下表面带正电，增加其对细胞亲和性。*图2一种pH响应