药剂学第十二章药物制剂稳定性

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1、第十二章药物制剂的稳定性本章要求1.掌握制剂稳定性意义、研究范围、化学动力学概述2.熟悉制剂中药物化学降解途径3.掌握影响制剂降解因素及稳定化方法：4.掌握药物稳定性试验方法5.熟悉稳定性重点考察项目6.熟悉经典恒温法§12.1概述（1）化学稳定性（2）物理稳定性（3）生物学稳定性（4）药效学稳定性（5）毒理学稳定性一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益二、研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施研究制剂稳定性试验方

2、法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。§12.2药物稳定的化学动力学基础§12.2.1反应级数多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理（一）零级反应C=C0–k0t-dC/dt=k01952年应用于药物稳定性考察§12.2.1反应级数（二）一级反应-dC/dt=kClgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k（三）二级反应§12.2.2温度对反应速率的影响与药物稳定性预测lnA具体实验设计好实验温度与取样时间样品放入不同温度恒温水浴定时取样测浓度或含量求各T下不同t时

3、药物浓度C对t作图得反应级数由斜率求各温度速度常数求出活化能E第三节制剂中药物的化学降解途径降解反应水解氧化其他异构化聚合脱羧主要途径§12.3.1水解1.酯类药物的水解盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠2.酰胺类药物的水解（1）氯霉素青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。（2）青霉素和头孢菌素类青霉素类药物分子中存在-内酰胺环，在H+或OH-影响下，易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物-内酰胺环，易水解如头孢唑

4、啉在酸与碱中都易水解失效（2）青霉素和头孢菌素类青霉素-内酰胺环在H+或OH-影响下，易开环失效。氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。SirAlexanderFlemingErnstBorisChainSirHowardWalterFlorey头孢菌素类药物-内酰胺环头孢唑啉钠头孢菌素类药物-内酰胺环头孢唑啉钠（3）巴比妥类头孢菌素类药物-内酰胺环头孢唑啉钠3.其他药物的水解§12.3.2氧化药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀,严重影响药品的质量，甚至成为废品。1.酚类药物

5、维C（抗坏血栓）2.烯醇类去氢抗坏血酸维C的氧化维C的氧化3.其他类药物芳胺类吡唑酮类磺胺嘧啶钠安乃近氨基比林盐酸异丙嗪噻嗪类盐酸氯丙嗪冬眠灵可乐静非那刚;非那根;抗胺荨;盐酸普鲁米近三、其他反应1.异构化（光学异构、几何异构）光学异构(opticalisomerization)：可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)左旋肾上腺素水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。LgkH+-pH=lgkOH-+lgkW+pH2.pH对药物氧化的影响3.pH值的调节●兼顾稳定性溶解度药效●

6、尽量用药物同离子的酸/碱（二）广义酸碱催化有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)缓冲体系中较常见广义酸碱催化考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系（三）溶剂的影响lgk=lgk∞-k’ZAZB/e说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。速度常数介电常数；溶剂=时的速度常数离子或药物所带电荷药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/作图,直线斜率将？在处方中采用低的溶剂将?药物离子与进攻离子电荷相反，采取低的溶剂?（四）离子强度的影响Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k—

7、—降解速度常数；ko——溶液无限稀(=0)以lgk对μ1/2作图得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。相同电荷,，k相反电荷,，k（五）表面活性剂的影响易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性。如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30C时t1/2增加到1150min（不加时则为64min）但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80可使VD稳定性