药剂学药物制剂的稳定性课件

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1、第十二章药物制剂的稳定性第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题。某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。注射剂的稳定性，更有意义。一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。二、研究药物制剂稳定性的任务药物制剂稳定性：化学稳定性、物理稳定性、生物学稳定性。化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性：如

2、混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性：药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。第二节药物稳定性的化学动力学基础一、反应级数20世纪50年代初期，Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反

3、应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。（一）零级反应凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为积分式为C0-C=k0t或C=C0-k0t式中，Co——t=0时反应物浓度；C——t时反应物的浓度；ko——零级速率常数，其量纲为[浓度].[时间]-1，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力

4、学。（二）一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应，其微分速率方程为积分式为lgC=+lgCo或C=Coe-kt式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大

5、大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测1、阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式式中,A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为lgk=+lgA或lg2、药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，

6、根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。要

7、想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。第三节制剂中药物化学降解途径药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两