《药剂学药物制剂稳定性实验改进》

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1、药剂学药物制剂稳定性实验改进　　药物制剂稳定性实验是药剂学重要的实验之一，要求学生熟练掌握实验设计、实验操作、测定方法及数据处理。长期以来，维生素C一直作为模型药物应用于药剂学药物稳定性实验，但维生素c存在以下几个方面的问题：一是实验温度高。维生素C注射液需在7O℃、80℃、90℃、100cC水中恒温加热，而100~C水沸腾条件下，水浴锅中水液损失严重，需补水，那么温度则不恒定，所以100℃的沸水条件很难维持，而且沸水容易溅出烫伤学生，不安全；二是实验时间长。分别在7Oc【=、80℃、90℃、100T加热的维生素C注射液取样次数均为5次，每次取样的时间间隔分别为24h、

2、12h、6h、3h，整个实验需5天时间完成，连贯性差，不适于学生实验；三是实验准确性差。采用滴定法测定药物损失率，结果会受一些因素影响，如滴定标准液的浓度和读数，这些因素的误差会导致实验结果不准确。因此，为了降低温度，缩短时间，有些药学类院校改用青霉素G钾盐作为模型药物。但一些学生由于体质原因对青霉素过敏，所以如改用青霉素G钾盐，则存在过敏隐患。同时，上述两个实验都仅仅试验了有效期的测定，对稳定性的影响因素如pH没有涉及，涵盖基础知识较少，不能让学生在更广的层面理解知识。迄今为止，对药剂学药物制剂稳定性教学实验改进还未见文献报道，本文拟选择一个适宜的药物作为模型药物，设

3、计简单合理、安全有效的稳定性实验方法，以便对现有药物制剂稳定性实验教学进行改进。　　一、选择适宜的药物　　稳定性教学实验中，模型药物的选择至关重要。选择的实验药物应具备以下特点：（1）有效期短，20天左右；（2）对热敏感；（3）测定方法简单精确；（4）对pH敏感；（5）无过敏报道。经查阅文献，平时实验积累，及教科书知识梳理，选择替莫唑胺作为实验药品。依据有以下几点：（1）有效期短。经预实验测得，其水溶液常温下有效期约为21天；（2）对热敏感。预实验中6O℃恒温水浴加热，8h损失80％左右；（3）有效成分测定方法简单精确。通过高效液相色谱法进行测定，色谱条件成熟，出峰时间

4、适中，峰形标准；（4）对pH敏感。在人民卫生出版社第6版《药剂学》教材297页第四节“影响药物制剂降解的因素及稳定方法”的“pH的影响”一章中指出专属酸碱催化或特殊酸碱催化的概念，即许多酯类、酰胺类药物常受H或OH。催化水解的催化作用，替莫唑胺结构中有酰胺基团，符合教材描述，此类药物的水解速度，主要由pH决定。经预实验验证其水溶液对pH非常敏感；（5）没有过敏报告。因此，选择替莫唑胺作为实验模型药物。　　二、建立简便精确的实验及检测方法　　实验方法：（1）吸取一定浓度的替莫唑胺水溶液3ml装于5ml安瓿中，封口。在60％、70℃、80℃、9OcC恒温水浴锅中分别放人4支

5、装有药液的安瓿，计时，60℃、7O℃、80℃水浴锅中安瓿每1h取出一支，9OclC的每0.5h取出一支，每支移取2ml药液至25ml容量瓶中用蒸馏水定容，通过高效液相测定安瓿中药液有效成分残留量；（2）将替莫唑胺粉末分别用pH为l、3、5、7、9的水溶液溶解，分别吸取3ml装于5ml安瓿中，各装4支放入70cC恒温水浴锅中加热，每隔lh取装有不同pH药液的安瓿各一支，每支移取2ml药液至25ml容量瓶中用蒸馏水定容，通过高效液相测定安瓿中药液有效成分残留量。　　色谱条件：以0.5％醋酸水溶液和甲醇（9：1）作为流动相，在329nm吸收波长下检测，出峰时间约10min，以

6、峰面积用两点法定量，见表1。　　三、实验数据的求算　　由预实验测定计算，证实替莫唑胺的水解反应为一级反应。根据一级反应的速率方程，LgC=kt／（一2.303）+Lgc。（式中：c。为t=O时替莫唑胺水溶液的浓度，k为替莫唑胺水溶液的水解速度常数），通过直线斜率，即可求出不同温度及同一温度不同pH条件下的k值。依据反应速度常数k与绝对温度T之间的关系：以Lgk对1／T用excel进行线性回归，作图求出Ea及A值，将其代入原式即可求出25℃或任何温度下的水解速度常数及有效期。　　四、结果及讨论　　1.替莫唑胺水溶液室温的有效期To.=519.72h一2ld。通过高效液相色

7、谱法，可以非常方便得到数据，然后进行简单的计算便可得到k值及有效期。本实验分别在60℃、70'12、80't2、90~C恒温水浴锅中共计考察4h以对替莫唑胺水溶液进行有效期测定，相对于原维生素c实验，实验温度低、时间短，从而达到安全好、连贯性强、可操作性强的药物有效期测定实验设计目的。　　2.pH对替莫唑胺水溶液的水解速率影响较大，从图1中可以看出，在酸性条件下较碱性稳定，其中pH=3较pH=1稳定，在碱性条件下，随碱性越强越不稳定。从附图pH一速度图可以得到典型的S型图（药剂学第6版，崔福德主编，人民卫生出版社），通过实验操作，不仅使学