药剂学课件第十二章药物制剂稳定性

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1、第二篇：药物制剂的基本理论第十二章：药物制剂的稳定性哈医大药剂教研室本章主要内容：一、概述二、药物稳定性的化学动力学基础三、制剂中药物的化学降解途径四、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法五、固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学六、药物与药品稳定性试验方法七、新药开发过程中药物的稳定性研究第一节概述药物制剂的稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性。第二节药物稳定性的化学动力学基础药物降解速度与浓度关系用下式表示：-dC/dt=kCnk－反应速度常数；

2、C－t时反应物的浓度；n－反应级数.零级反应：-dC/dt=k0积分得C=C0－k0t半衰期t1/2=C0/2kt0.9=C0/10k·一级反应：-dC/dt=kC积分得㏒C=㏒C0－kt/2.303半衰期t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k二级反应：-dC/dt=kC2积分得1/C=1/C0＋kt半衰期t1/2=1/(C0k)t0.9=1/(9C0k)伪一级反应：当二级反应中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物的浓度时或一种反应物浓度不变时，与一级反应的特征一致。·第三节药物的化学降解途径水解反应酯类药物

3、如盐酸普鲁卡因·主要途径内酯如硝酸毛果芸香碱酰胺类药物如氯霉素、青霉素·氧化反应酚类药物如肾上腺素稀醇类药物如维生素C含碳碳双键的药物如维生素A,D此外还有异构化,聚合,脱羧等反应.第四节影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法一、处方因素的影响及解决方法1.pH值的影响1）pH值对药物水解的影响药物受H+或OH-催化称为专属酸碱催化K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]KW=[H+][OH-]其中K—速度常数；K0—参与反应的水分子的催化速度常数；KH+—氢离子催化速度常数；KOH--—氢氧根离子催化速度常数；KW—

4、水的离子积[]—浓度；酸催化：㏒k=㏒kH+-pH碱催化：㏒k=㏒kOH-+㏒kw+pH以㏒k对pH作图得一直线，称其为pH—速度图。pH—速度图曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳定的pH值，用pHm表示。即药物在此pH值下最稳定，而水解速度常数最小。PHm也可不用画图而用公式计算：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm。pHm=1/2pkW-1/2lg(kOH-/kH+)lgk图12-2pH速度图某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型（如图11-2）。这是因

5、为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。图12-337C普鲁卡因pH-速度图令RCOOR代表普鲁卡因游离碱，RCOORH+代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：故动力学速度方程为：速度=kH+[RCOORH+][H+]+k’[RCOORH+]+kOH-[RCOORH+][OH-]+kOH-[RCOOR][OH-]式中，kH+，kOH-——质子型普鲁卡因专属酸催化和碱催化二级速度常数；k——质子型普鲁卡因一级速度常数；kOH-——普鲁卡因游离碱专属碱催化二级速度常数。根据上述速度方

6、程，在pH2.5以下主要为质子型普鲁卡因的专属酸催化，而在pH5.5~8.5时，是质子型的碱催化。曲线S型部分是由普鲁卡因去质子作用而形成游离碱的结果。在pH12以上是游离碱的专属碱催化。如果在pH4，则上述动力方程可简化为速度=k[RCOORH+]可按一级反应处理。在其它pH范围，若用缓冲液控制其pH，也符合一级反应（伪一级反应）。这样对整个曲线作出合理的解释。盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右，据研究本品水溶液t0.9与pH的关系如下表。由此可见，pH对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液《中国药典》（200

7、5年版）规定pH为3.5~5.0，实际生产一般控制在4.0~4.5。若pH=8，则37C时的t1/2仅为66.5小时。pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d280090028090282)pH对药物氧化的影响：一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值，对此可用醌与氢醌的例子说明.根据Nernst方程E=E0+3)pH的调节：pHm是一个重要参数，调pHm值要兼顾稳定性、溶解度、药效等几个方面。尽量不加入其它离子，尽量用与药物同离子的酸、碱。表11-3一些药物的最

8、稳定pH药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢