第十二章药物制剂的稳定性-浙江大学药剂学课件

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1、第十二章：药物制剂的稳定性一、    药物制剂的基本要求：1.安全2.有效3.稳定二、    药物制剂的稳定性：1.化学稳定性2.物理稳定性3.生物学稳定性化学稳定性：水解氧化降解反应药物含量效价降低色泽变化物理稳定性：药物颗粒结块析出结晶乳剂的分层，破裂胶体的老化片剂崩解度改变溶出速度改变生物学稳定性：微生物污染产品变质腐败三、化学动力学原理。研究药物降解的速度，反应物浓度和反应速度之间的关系。反应级数：0级反应1级反应2级反应3级以上复杂反应稳定性：0—2级反应。1.AB药物分解物反应速度——单位时间内A药物减少，分解的量(浓度)或单位时

2、间内B物质增加的量。负号代表C0药物的减少，无数字上的意义。0级反应：zero-orderreaction反应速度与反应物A的浓度无关K的单位：浓度*时间-1积分：[c]-[c0]=-K(t-0)[c]=[c0]-Kt[c]=[c0]-KtCo斜率=-KCo/2t=[c]/2K1级反应：first-orderreaction反应速度与反应物浓度c成正比-d[c]/dt=K[c]K的单位：时间-１ln[c]-ln[c0]=-K(t-0)ln[c]=ln[c0]-Kt常用对数:log[c]=-Kt/2.303+log[c0]log[c]=-Kt/

3、2.303+log[c0]C=初浓度Cln[C]ln[C/2]log[C]log[C]斜率＝－Ｋ/２.３０３t0.9=0.1054/K二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式式中,A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为lgk=+lgA或lg（二）药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但

4、基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。Arrhenius指数定律取对数得：logK1/T斜率=-Ea/2.303R温度变化T1-T2与K1，K2的关系预测医药品的有效期logKlogK80logK60logK4080C25C60C40C1/T预测K250c实验时，首先设计实验

5、温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在4

6、0℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表11-1动力学数据表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃

7、时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.434×10-6h-1t0.9=年由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定。第三节.制剂中药物化学降解途径水解反应：酯类结构盐酸普鲁卡因酰胺结构青霉素、氯霉素缩醛结构缩酮结构一、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。（一）酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加

8、速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完