中山大学药剂学课件第十二章药物制剂的稳定性

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1、第十二章药物制剂的稳定性制剂研究和生产中的重要环节。所以，这里的稳定讲的是药物在体外的稳定情况，包括药物在化学、物理和生物学三个方面的内容，其中物理和生物学的内容在前面有关章节针对不同剂型分别作了详细说明，现仅对其化学稳定性进行研究。第一节化学动力学基本概念化学动力学是制剂稳定性加速试验的理论依据。运用化学动力学原理可以研究：预测药物的降解速度，预测其贮存的有效期；影响反应速度的因素。1.反应速度：单位时间、单位体积中反应物下降的量，或产物生成量。反应速度与反应物浓度之间的关系：-dC/dt=kCn。其中k是反应速度常数，C是t时间反应物的浓度，n是反应级数。2.反应级数：参加反应的分

2、子数之和。有零级、一级或表观一级和二级反应。零级：反应速度方程式为C-C0=-kt，半衰期t1/2=C0/（2k），有效期t0.9=C0/（10k）一级或表观一级：lgC=-kt/2.303+lgC0半衰期t1/2=0.693/k，有效期t0.9=0.1054/k第二节制剂中药物的降解途径一、水解：主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）易水解。1.酯类药物：在水溶液中很易水解成醇和酸，往往使溶液PH值下降。如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇而失效。属于这类药物的还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、硫酸阿托品等。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。如毛果芸香碱。2.酰胺类药

3、物：水解生成酸和胺，有内酰胺结构的药物，水解后易开环失效。如氯霉素比青霉素类稳定，但其水溶液很易分解，生成氨基物与二氯乙酸。青霉素和头孢菌素存在不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH－影响下，易裂环失效。巴比妥类在碱性溶液中易水解。3.其它药物：如阿糖胞苷、维生素B、安定、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。二、氧化：如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物易氧化。1.酚类药物：具酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等，氧化后酚羟基变成醌式结构。2.烯醇类药物：如维生素C。3.其它药物：磺胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，塞嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等都易氧化。三

4、、其它途径：1.异构化：光学异构化（包括外消旋化作用和差向异构）如四环素在酸性条件下发生异构化；几何异构化如维生素A的活性形式是全反式。2.聚合：两个或多个分子结合成复杂分子。如氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应。3.脱羧：对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在条件下易脱羧，生成间氨基酚。第三节影响药物降解的因素一、处方因素1.PH值：主要表现在特殊酸碱催化（受H+或OH-催化，如酯类、酰胺类）和广义酸碱催化（给予或接受质子的物质）。能影响某些药物的水解速度。第三节影响药物降解的因素2.溶剂：由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变。属于离子反应的，溶

5、剂的介电常数则对降解反应有显著的影响，离子电荷相同时，选择介电常数高的溶剂如极性低的溶剂，可使反应速度增加；离子电荷相反时，选择介电常数低的溶剂如极性溶剂，也可使反应速度增加。3.离子强度：在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或缓冲剂调节PH，和加入抗氧剂，因而离子的强度影响药物降解速度。离子或药物中带相同电荷，降解速度与离子强度成正比；若电荷相反，离子强度增加可降低降解速度。4.表面活性剂：一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增强。5.赋形剂或附加剂：如维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂时产品变色；附加剂最常用的是表面活性剂，加入表面活性剂一般可增加稳定性，但吐温-80可使维

6、生素D稳定性下降。6.水分：水是化学反应的介质，大多数药物降解或氧化都需要水。固体药物吸水后，可加速降解。温度和水是影响固体药物稳定性的两个重要因素。二、外界因素1.温度：一般说来，温度升高，反应速度加快，根据Wan`t-Hoff经验规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2-4倍。2.水分：水是化学反应的介质，大多数药物降解或氧化都需要水。固体药物吸水后，可加速降解。温度和水是影响固体药物稳定性的两个重要因素。3.氧：引起药物制剂氧化的重要因素。4.微量金属离子：对氧化反应有催化作用。5.光线：能激发氧化反应，加速药物分解，这种由光线导致的降解称为光化降解，这种易被光降解的物质叫做光敏

7、感物质。如氯丙嗪、异丙嗪、VC、VA、VB、氢化可的松、强的松等。故有些药物需避光保存。6.包装材料：药物包装既要排除热、光、水汽及空气的干扰。又要避免包装材料与药物制剂的相互作用第四节延缓药物降解的措施影响因素应采用相应方法予以解决，同时还需作进一步讨论：★凡在水溶液中不稳定的药物，一般制成固体制剂。如片剂、胶囊、颗粒剂、粉针等。★制成微囊或包合物可增加稳定性，★对湿热不稳定的药物，可采用直接压片或干法制粒，包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一