《药剂》课件第十二章药物制剂的稳定性

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1、第十二章药物制剂的稳定性（P292）2021/10/71第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定、顺应性。意义：保证制剂的安全有效合理设计剂型，预测制剂的有效期提高经济效益新药申请必须2021/10/72研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施。研究药物制剂稳定性的试验方法。制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。药物制剂的稳定性范畴化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性（美国药典还包括药效学稳定性和毒理学稳定性）2021/10/73第二节药物稳

2、定性的化学动力学基础2021/10/74一、反应级数反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。2021/10/751.AB药物分解物反应速度——单位时间内A药物减少，分解的量(浓度)或单位时间内B物质增加的量。负号代表C0药物的减少，无数字上的意义。2021/10/760级反应：zero-orderreaction反应速度与反应物A的浓度无关K的单位：浓度*时间-1积分：C-C0=-K(t-0)C=C0-Kt2021/10/77C=C0-KtCo斜率=-KCo/2t=C/

3、2K2021/10/781级反应：first-orderreaction反应速度与反应物浓度c成正比-dC/dt=KCK的单位：时间-１lnC-lnC0=-K(t-0)lnC=lnC0-KtlgC=-Kt/2.303+lgC02021/10/79lgC=-Kt/2.303+lgC0ln[C]ln[C/2]log[C]log[C]斜率＝－Ｋ/２.３０３C=初浓度C2021/10/710２级反应：second-orderreaction反应速度与反应物浓度Ｃ的平方成正比Ｋ的单位：浓度-１*时间-１斜率＝Ｋ１/C2/C１/Ct=1/KC2021

4、/10/711药动学相关公式级数微分式积分式示意图0dcdtC=-Kt+C01dcdtKt2.3032dcdt11CC0=K=KC=KC2lgC=-+lgC0=Kt+2021/10/712药动学相关公式级数t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否与C0有关00.1C0KC02K有关10.1054K0.693K无关2021/10/713二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测（一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提

5、出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式2021/10/714式中,A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为或2021/10/715（二）药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。2

6、021/10/716第三节制剂中药物化学降解途径2021/10/717水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。2021/10/718一、水解药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。（一）酯类药物的水解盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品2021/10/719内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。12021/10/720（二）酰胺类药物的水解氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙

7、酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。2021/10/721（三）其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。2021/10/722二、氧化氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。自氧化反应常为游离的链式反应，如以RH代表药物，一般链反应分以下三步：第二步链传播：R+O2ROO第一

8、步链开始形成金属离子能催化此传播过程2021/10/723第三步为链反应终止期，游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成一个非游离基，链反应终止：2021/10/724药物的氧化作用与化学结构有关