SHOX基因缺陷症

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1、SHOX基因缺陷症芜湖市第一人民医院儿童内分泌科潘嘉严芜湖市儿童医学中心2015年10月一、病历资料患儿付**，2006年7月16日生，2012年10月26日因发现身材矮小4年余就诊，H：109.1cm，W：18.2kg.剖宫产出生，出生时无缺氧窒息史。足月出生，出生体重2200g,身长49cm,1岁内母乳喂养，1周岁身高较正常，2岁后发现逐渐矮于同龄人。患儿母有马德隆畸形。体检身材不匀称，四肢偏短，双前臂和双小腿矮小相对明显，双前臂、及双小腿无明显畸形。一、病历资料骨龄4.8岁，骨龄片示桡骨内化中心内侧，与桡骨干骺端粘连。行生长激素激发，示生长激

2、素部分性缺乏（GH峰值7.98ng/ml)。垂体MRI未见异常，甲功、血糖等生化指标正常，IGF－1：158ng/ml诊断：1、SGA、2、PGHD，3、马德隆畸形？给予rhGH，3iuihqn（0.16iu/kg.d）.一、病历资料初诊时骨龄4.8岁，骨龄片示桡骨内化中心内侧，与桡骨干骺端粘连。（为便于观察马德隆畸形，左侧骨龄片为2014年6月骨龄为7.6和2014年12月骨龄为8.4岁时片）一、病历资料此后分别于2013年5月17日（H：113.5cm，W：19.4kg），2013年12月6日（H：115.5cm，W：21.3kg）来我院复查，

3、IGF－1：205ng/ml。治疗13个月，身高增长6.4cm,年生长速率5.9cm。适当增加rhGH剂量，调整为4单位/天(相当于0.188iu/kg.d)一、病历资料2014年6月6日复诊，H：119.0cm，W：22.5kg，IGF－1：244ng/ml。生长速率仍然较低（GV：7.0cm/y）。建议检测SHOX基因。一、病历资料2014年8月26日，基因检测报告明确提示，SHOX基因6个外显子与调控区缺失。治疗上建议联合司坦唑醇。因家长对使用雄激素有顾虑，未规范使用，至2014年12月12日，身高122.8cm，生长速率仍欠佳（GV＝7.6

4、cm/y）一、病历资料2014年12月起，rhGH5iuq15/16d，司坦唑醇2mg*2/3poqd。于2015年6月5日(年龄8.9岁)复诊，H：127.7cm，W：27.3kg。生长速率明显提高（GV：9.8cm/y）。二、SHOX基因缺失概述身高是由多基因决定的。SHOX基因是与软骨发育相关的重要基因。SHOX基因是矮身材含同源异形盒基因的缩写(shortstaturehomeobox—containinggene，SHOX)。它的缺陷是引起患者身材矮小及骨发育异常的重要原因。有调查显示SHOX基因缺陷率占人群的1／2000—1／5000

5、，占身材矮小人群中的1／40—1／150。Rao和Ellison等两个团队几乎同时发现并于1997年报道了SHOX基因缺陷与身材矮小的关系。除此之外，该基因缺陷也与Turner综合征、Langer肢中骨发育不良和LWD(Len—Weilldyschondrosteosis)等疾病相关。（一）、SHOX基因结构SHOX基因存在于人类性染色体Xp22和Ypll.3的拟常染色体区域(pseudoautosomalregion，PARl)，覆盖40kb基因组区域，距离短臂末端500kb内的170kb区域内。SHOX基因中含有一段由180bp组成的高度保守

6、的DNA序列，称同源框或同源异形盒，编码60个氨基酸的DNA结合域，称之为同源异形域。（一）、SHOX基因结构SHOX基因有6个外显子(图I)。同源异形盒跨越第三和第四外显子。外显子l到外显子5在两种转录物中是相同的，但外显子6在转录过程中选择剪接生成了两种mRNA，即SHOXa(4559bp)和SHOXb(1952bp)，编码C末端不同的蛋白质，分别由292和225个氨基酸组成。它们位于胞核内。外显子6a有一个结合SH3区域的位点，而6b则没有。SHOX基因是逃逸x染色体失活的，该基因的两个拷贝在男性和女性相同表达，发挥转录调控作用。（一）、SH

7、OX基因结构（二）、SHOX基因缺陷的分子基础SHOX基因的分子缺陷主要分2种，其中SHOX基因缺失是主要的，占70％以上，其次是基因内部碱基的突变。另外调控序列的突变也可导致临床上不同的表型。1．SHOX基因缺失70％以上SHOX基因缺陷表现为SHOX基因的缺失。SHOX基因缺失可引起的各种不同的临床表型。除此之外，还与其调控序列相关。有文献报告SHOX下游区至少30一530kb与LWD相关，该基因的增强子区域的改变导致骨骼表型轻微。PARI区域高频率的重复和该区域的特殊结构是导致SHOX基因缺失多发的原因。（二）、SHOX基因缺陷的分子基础2．

8、SHOX基因碱基的突变SHOX基因的任何位置都可能有突变发生。但热点集中在同源框内。已有报道造成无意、错义或移码突变的47