ERS介导的细胞凋亡对高糖诱导的大鼠在体-离体心肌细胞缺血缺氧的作用及机制研究

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1、分类号：R541.4单位代码：10159密级：公开学号：201560048博士学位论文（同等学力人员申请博士学位）中文题目：ERS介导的细胞凋亡对高糖诱导的大鼠在体/离体心肌细胞缺血缺氧的作用及机制研究英文题目：TheeffectsandmechanismofERSmediatedapoptosisontheischemiaandhypoxiaofhyperglycemicratinvivo/invitromyocardialcells论文作者：杨文奇指导教师：张月兰教授学科专业：内科学完成时间：2018年02月中国医科大学博士学位论文中国医科大

2、学博士学位论文ERS介导的细胞凋亡对高糖诱导的大鼠在体/离体心肌细胞缺血缺氧的作用及机制研究TheeffectsandmechanismofERSmediatedapoptosisontheischemiaandhypoxiaofhyperglycemicratinvivo/invitromyocardialcells论文作者杨文奇指导教师张月兰教授申请学位医学博士培养单位中国医科大学一级学科临床医学二级学科内科学研究方向心肌梗死的内质网应激方向研究论文起止时间2016年6月—2017年10月论文完成时间2018年02月中国医科大学（辽宁）201

3、8年02月I中国医科大学博士学位论文中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：年月日中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版

4、，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日II中国医科大学博士学位论文摘要目的：随着人们生活条件以及生活方式的改变，糖尿病（diabetesmellitus,DM）发病率呈逐年上升趋势，而DM经常伴随多种并发症，严重威胁人类的生活及生存质量，给整个社会和家庭带来沉重的负担。DM人群中冠状动脉疾病（coronaryarte

5、rydisease,CAD）患病率比非DM人群高3-8倍，其中发生致死/非致死性心肌梗死（myocardialinfarction,MI）的比例均高于非糖尿病患者，而临床恢复期充血性心力衰竭的发生率亦明显增高，严重影响患者的预后。内质网（endoplasmicreticulum,ER）是存在于许多真核细胞中的重要细胞器，其负责细胞内蛋白质折叠异位、转录后修饰（包括糖基化、二硫键的形成等）、脂质合成以及Ca2+储存等的重要细胞器。在细胞遭受高糖、缺血缺氧、感染、Ca2+稳态失衡或血管紧张素Ⅱ等的刺激下，ER内平衡破坏，导致细胞内未折叠或错误折叠的蛋

6、白质蓄积，即导致内质网应激（endoplasmicreticulumstress,ERS）。早期一定程度的ERS有利于损伤细胞的自我修复，而应激过强或持续存在，则会诱导细胞调亡信号通路的表达，最终可诱发细胞的凋亡。目前已经证明ERS参与胰岛β细胞功能衰竭与此后糖尿病的发生密切相关，相反高血糖同样会引起活性氧产物的过度生成，进而激活ERS途径，参与细胞凋亡进程；近年越来越多的研究证实内质网应激参与了动脉粥样硬化、心肌缺血和心力衰竭的发生发展。随着对ERS认识的不断深入，如何能够有效预防及治疗ERS介导的凋亡成为心血管领域研究的重要内容。C/EBP同

7、源蛋白（C/EBP-homologousprotein,CHOP）的激活是ERS下游介导细胞凋亡的主要途径，CHOP是ERS特异的核转录因子，作为内质网相关促凋亡蛋白，正常生理状态下，其表达水平极低，而在ERS发生时被大量诱导表达，并向细胞核转移，调控其靶基因Ero1α和Bcl-2等的表达，诱导细胞凋亡。既往报道ERS参与心血管疾病的发生及进展过程，然而在高糖合并MI方面ERS的相关分子表达情况及敲低CHOP是否能够起到保护心肌作用尚无报道。本课题拟通过体内及体外实验研究在高糖合并心肌缺血缺氧时ERS相关指标的表达情况，以及观察心脏血流动力学变化

8、、心肌梗死面积、细胞增殖能力、细胞周期和细胞凋亡情况的变化；并通过RNA干扰技术敲低细胞中CHOP的表达研究III中国医科大学博士学位论