高等药物化学-先导化合物的优化

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1、药物的化学结构与活性Structure-ActivityRelationshipSAR第二节药效基团Ehrlich1909年最早提出药效团的概念药物的药理作用或毒性归因于某些特定的化学活性的基团解释了具有类似结构的化合物有相近的药理活性的事实药效团是药物分子与受体结合产生的药效作用的最基本的结构单元在空间的分布许多药物呈现活性所需要的药效基团比较复杂，可称为结构片段和亚结构第三节药动团影响药物的吸收，分布，代谢，排泄过程药动团可以看作是药效团的载体药动团通常可以模拟自然界存在的物质，如经过主动运输到靶处一，天然氨基酸L-氨基酸或二肽可以在体

2、内被主动运输。枯草杆菌溶素和抗芽孢菌素可以被细菌主动运输，抑制壳多糖合成酶的活性间氟苯丙氨酸连接D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽链，提高了向细菌和霉菌主动运输的穿透速率肿瘤细胞在某个时期合成蛋白质的速率很高，要求氨基酸在细胞内快速聚集含天然谷氨酸的化合物可选择性浓集在肾脏，肾脏中富含谷氨酰转肽酶选择性在肾脏中起到扩张肾血管的作用二，磷酸基磷酸基是组成核酸的组分之一。药物分子中连接磷酸基团有助于向细胞内转运抗病毒药物磷霉素抗感染药物，主动转运到细菌或者真菌的渗透酶上，阻止细胞壁的合成将雌激素作为载体，磷酸基的引如为了使雌氮芥在前列腺癌组织中水解产生

3、药效基团雌激素是为了使药物具有趋性器官的药动团骨溶解或硬化症是由于成骨细胞或破骨细胞之间的功能失去平衡氯磷酸和唑磷酸含有二膦酸结构的药物，作为磷酸的类似物，拮抗膦酸的作用，直接抑制破骨细胞，间接刺激成骨细胞的功能阿地氟韦为开环的磷酸酯。抗病毒药物磷酸的作用：增加水溶性和模拟核苷酸，有利于病毒的摄入三糖基糖与氨基酸和核苷酸同样是储存和携带信息的载体，因而在分子识别和细胞间信息交换起重要作用四胆酸肝脏细胞中有胆酸转运系统，对胆酸有较强的亲和力。引入胆酸后，赋予药物以肝靶向特征五，其他1，改变亲酯性：如延长碳链，或用烷氧基取代非必须的羟基2改变电

4、性：例如苯环上引入氟原子改变立体性：引入较大的基团，以保护代谢敏感或易受攻击的基团第四节毒性基团具有毒性基团一般是具有亲电基团的性质，在生理条件下与体内的核酸，蛋白等发生取代反应药物分子中重要的亲电基团有如下数类：环氧化合物和可生成阳离子的化合物磺酸酯和卤代硫醚COCH2Cl，SCH2CH2Cl，N（CH2CH2Cl）2基团变化对活性的影响一，酸性和碱性基团一，酸性和碱性基团酸性和碱性基团都是极性基团，对药物的物理化学性质影响较大分子中引入羧基对活性的影响，取决于原来分子的大小，或者说在羧基在分子中占的比重。如果原分子较小，则羧基的引入会改

5、变生物活性，往往使原活性消失，毒性减小，但有时也产生新的活性药物的pka大于10，难以被吸收进入中枢神经系统。碱性基团包括胺，脒，胍和含氮杂环伯胺的生物活性特异性比相应的仲胺和叔胺强，二胺或多胺的生物活性较强二，酰基在酰胺，酯和酸酐中酰基的生物活性，一般是由于参与了机体或病原体的酰化反应。乙酰水杨酸青霉素或头孢类抑制细菌细胞壁生物合成的转肽反应三烷基烷基的变换可以影响多种物化性质，如溶解度，分配系数，离解度，共价键的反应性和分子构象等甲基的地位比较特殊：活性分子中引入一个或多个甲基可产生多种效应如：苯的P=135，甲苯P=490；乙酰胺P=

6、83，丙酰胺P=360，加入一个甲基lgP增加0.56在支链上引入甲基，有利于在水中溶解，如：正戊醇的溶解度2.4克，2-甲基丁醇4.9克，2，2-二甲基丙醇12.2克，后者的水溶性甚至高于正丁醇8.2克甲基可降低晶格能。甲基的存在可阻碍分子间的氢键和偶极-偶极相互作用，减少分子间的缔合溶解度顺序：无取代，0.5一个甲基1.3，两个甲基2.4甲基对降低毒性有一定的意义苯环上引入叔丁基增加疏水性，保护易变化的基团四卤素键能：C-F（114kcal/mol）C-H：93；C-Cl72，C-Br59，C-I，45三氟甲基的体积与Cl相近，但活性不

7、同引入Cl原子可以增加脂溶性，吸电子性的代谢阻碍作用以及位阻作用等如可乐定是其异构体的300倍药物分子中脂肪链上溴原子少见碘原子五羟基抗血吸虫药羟基对与受体的结合有作用药物的代谢物一般较多引入羟基六巯基和二巯基1，易于被氧化2，易于与铜，锌，铅发生络合作用。作为解毒剂七醚基和硫醚醚基的键角与C-C-C相似硫醚易被氧化为砜或者亚砜八硝基硝基具有亲寄生生物的特性，是许多化疗药物的必需基团，硝基的存在引起的物理化学性质的变化主要有：溶解度降低，脂溶性增加，降低pKa，增加偶极距等硝基的引入是化合物在体内的存留时间比无硝基化合物长硝基降低溶解度，可

8、引入磺酸基和羧基以平衡溶解度。在体内硝基可被还原为氨基