先导化合物优化（leadoptimization）

《先导化合物优化（leadoptimization）》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、先导化合物优化（LeadOptimization)目标：改善药效、药代、物化性质、安全性方法：Dissection&shearingAssociationLocalmanipulationIsosterismTopliss1.Dissection&Shearing吗啡2.Association拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药（Twindrugs）：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。双分子孪药协同孪药血管舒张剂肼基哒嗪b-受体阻断剂proprano

2、lolAspirinParacetamol扑热息痛双效作用孪药抗溃疡，治疗褥疮（外用）Prednisolone,Cortisol类似物，消炎Chlorambucil,化疗药物，治疗CLLRetinoicacidVitaminE通过间隔基相连药效结构的拼合Tacrine(Cognex®):treatAlzheimer'sdisease.石杉碱甲：acetylcholinesteraseinhibitorhuprines3.Localmanipulation同系物变换开环关环引入烯键大基团的引入、除去或置换改变基团的电性同系物变换(Homologypr

3、inciple)A-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversion0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993麻醉剂活性递增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410

4、C7H15490C7解痉挛PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthGABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1Alternation:氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910％Effectn羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763nInversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋C

5、arbachol拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质(药效不变/药效增强/药效降低/产生新药效/活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药作用增强氯胍前药环氯胍estradiolallenestroldiethylstibestrol开环可能降低药理活性引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物

6、相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。作用相似，时间缩短大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布H1receptoragonistH1receptorantagonist乙酰胆碱a-肾上腺能激动剂拮抗剂(血管扩张药）b-受体阻断药易变结构附近引入障碍基团，稳定易变部位稳定基团换以易变

7、基团，使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用中枢积蓄致惊引入极性或离子性基团，可限制药物分布,改变药物的作用范围限制药物分布可提高药物的选择性作用改变基团的电性诱导效应(由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力)负诱导效应的吸电子性强弱顺序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-共轭效应（分子中存在－

8、共轭或p－共轭，电子离域化导致的电荷流动）同时具有-R和-I的基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-C