先导化合物的优化和结构修饰药物化学

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1、第四章先导化合物的优化和结构修饰学习目标1．列出先导化合物优化的方法，理解生物电子等排原理、前药原理。2．知道药物化学结构修饰的各种作用，会解释某些药物化学结构修饰的目的。3．举出药物化学结构修饰的常用方法，说明药物成盐修饰、成酯及成酰胺修饰的方法和意义。先导化合物的优化是在保留药效基团主体结构的基础上进行结构改造.先导化合物的优化方法:生物电子等排、前药设计、软药设计、定量构效关系研究第一节生物电子等排原理经典的生物电子等排体是指一些原子或基团，因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分

2、子或基团。药物设计中常用的经典的生物电子等排体1．一价原子或基团类电子等排体2．二价原子或基团类电子等排体3．三价原子或基团类电子等排体4．四价原子或基团类电子等排体广义的等排体概念，即非经典的等排体不局限于经典的电子等排体，分子中即使没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质（如大小、电荷分布、形状等），相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活性，都称为生物电子等排体。药物设计中非经典的生物电子等排体有：①环和非环结构互换；②具有类似极性效应集团的互换；③官能团的逆转等。二、利用生物电子等排原理开发成功的药物1．用生物电子等排体

3、替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。案例普鲁卡因胺达克罗宁局部麻醉药的基本结构2．用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物。尿嘧啶抗肿瘤药物:氟尿嘧啶案例对氨基苯甲酸磺胺磺胺可以与氨基苯甲酸争夺二氢叶酸合成酶，抑制细菌的代谢过程。3．用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。哌替啶安那度尔镇痛药哌替啶的乙氧羰基替代成安那度尔的丙酰氧基，镇痛作用增强，起效更快，时效更短。知识链接:先导化合物的产生途径和方法1．从天然生物活性物质中发现先导

4、化合物。如心血管药物利血平、抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、镇痛药吗啡、解痉药阿托品等。2．以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现先导化合物。如由组胺H2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物。知识链接:先导化合物的产生途径和方法3．基于临床副作用的观察发现先导化合物。如磺胺类抗菌药物，对水肿的病人有利尿作用，属磺胺类药物的副作用，这是因为磺胺类药物抑制碳酸酐酶引起的，以磺胺类药物为先导物进行结构优化，发展了碳酸酐酶抑制剂类利尿药。知识链接:先导化合物的产生途径和方法4．基于体内生物转化发现先导化

5、合物。如研究镇静催眠地西泮的体内代谢，将其活性中间代谢物奥沙西泮、替马西泮发展为临床用药；5．药物合成中间体作为先导化合物。如从合成五味子丙素的中间体，发现了治疗肝炎降酶药联苯双酯。知识链接:先导化合物的产生途径和方法6．组合化学方法产生先导化合物。组合化学方法可在短期内生成数目巨大的化合物库，配合高通量筛选，为人们提供了发现和优化先导化合物的新途径。知识链接:先导化合物的产生途径和方法7．基于生物大分子结构和作用机理设计先导化合物。如血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂就是从其天然底物血管紧张素转化酶的结构研究出发设计合成的。8．随

6、机偶然发现。如1929年，英国科学家Fleming通过观察接种金黄色葡萄球菌的表面皿被霉菌污染后，污染物临近细菌明显遭到溶菌这一现象，揭开了青霉素类药物研究的序幕。第二节前药原理药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶促化学反应转变为原来的药物而发挥药理作用，则称原来的药物为原药，修饰后得到的化合物为前药。前药修饰的目的（一）提高药物的选择性（二）增加药物的稳定性（三）延长药物作用时间（四）改善药物的吸收，提高生物利用度（五）改善药物的溶解性（六）降低药物的毒副作用（七）消除药物的不良臭味（八）发挥

7、药物的配伍作用（一）提高药物的选择性己烯雌酚己烯雌酚磷酸酯经磷酸酯酶催化水解释放出己烯雌酚治疗前列腺癌的有效药物，但对男性有产生雌激素副作用容易分布到磷酸酯酶含量较高的前列腺（二）增加药物的稳定性维生素A维生素A醋酸酯维生素A易被氧化，合成品均制成维生素A醋酸酯，比天然品稳定。（二）增加药物的稳定性羧苄青霉素羧苄青霉素茚满酯对胃酸稳定，可以口服，改善了羧苄青霉素不耐酸，口服吸收差的缺点。（三）延长药物作用时间氟奋乃静用于治疗精神分裂症，作用时间仅一天。氟奋乃静庚酸酯和氟奋乃静葵酸酯，分别可持续药效2～4周，课堂互动雌二醇属雌激素，

8、但不稳定，作用时间短，可考虑进行什么结构修饰以增强稳定性和延长药物作用时间?（四）改善药物的吸收，提高生物利用度药物要具有合适的脂水分配系数，才能充分吸收，达到较大的生物利用度。通过前药设计，调整其脂水分配系数，从而改善口服用药的吸收效率。噻吗洛尔