药学学报(2014-0070修改稿)-先导化合物结构优化策略(三)—通过化学修饰改善水溶性(1)

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1、先导化合物结构优化策略（三）—通过化学修饰改善水溶性栗增王江周宇柳红中国科学院上海物研究所受体结构与功能重点实验室，上海201203摘要：水溶性是有机小分子药物极为重要的物理化学性质，也是小分子药物研发过程中关键问题之一。良好的水溶性有助于药效的发挥和药代动力学性质的改善。在药物化学领域，通过化学结构修饰方法改善药物的水溶性，是从溶解的本质上考虑和解决问题的基本方法。本文综述了通过化学结构修饰改善水溶性的基本策略，包括：成盐修饰、引入极性基团、降低脂溶性、构象优化、前药修饰等。关键字：水溶性；结构修饰；前药；先导化合物优化LeadCompoundOptimizationStrategy(3)—

2、StructureModificationStrategiesforImprovingWaterSolubilityLIZeng,WANGJiang,ZHOUYu,LIUHong(KeyLaboratoryofReceptorResearch,ShanghaiInstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofSciences,Shanghai201203,China)Abstract:Watersolubilityisaessentialphysicalchemistrypropertyoforganicsmallmoleculedrugandisalsoave

3、ryimportantissueindrugdiscovery.Goodwatersolubilityoftenleadstogooddrugpotencyandpleasantpharmacokineticprofile.Toimprovewatersolubility,structuremodificationisastraightandeffectivewaybasedonthetheoryofwatersolubility.Thisreviewsummarizedvalidstructuremodificationstrategiesforimprovingwatersolubilit

4、yincludingsaltformation,polargroupintroduction,liposolubilityreduction,conformationoptimizationandprodrug.Keywords:watersolubility;structuremodification;prodrug;leadoptimization*E-mail:hliu@mail.shcnc.ac.cn国家杰出青年科学基金项目(No.Grant81025017)资助项目先导化合物的发现及结构优化是创新药物研究成败的核心问题之一。一个全新的分子实体能否成为最终上市的药品，通常需要经过药效学

5、、药代动力学、安全性等多方面的综合评价。在先导化合物结构优化过程中，化合物的水溶性起着至关重要的作用。良好的水溶性可以提升化合物的类药性质，提高药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）等药代动力学特性。因此，重视化合物水溶性的结构改造，将使我们在先导化合物结构优化过程中事半功倍。本文从讨论溶解的热力学本质出发，综述了通过化学修饰改善先导化合物水溶性的理论基础和基本策略，包括：成盐、引入极性基团、降低脂溶性、构象优化、前药修饰等方面。1水溶性的重要性[1]一般来说，理想药物分子应是具备高活性、低毒性、良好的药代动力学性[2]质等各项优良性质的综合体。在药物发现的初期阶段，人们往往会更强调

6、对化合物活性的优化。在此过程中，亲脂性结构往往由于与蛋白靶标作用更强从而被引入药物分子，使得化合物的水溶性问题变得突出。据统计，根据美国FDA使用的生物药物分类系统（BiopharmaceuticClassificationSystem,BCS），约有[3]40%的上市药物和近90%的在研药物属于低溶解度的范畴。药物水溶性的降低会带来一系列问题，主要包括以下几个方面：首先，较差的水溶性会降低化合物的暴露量，影响药效的发挥；其次，低水溶性会影响药物在体内的代谢；再次，水溶性差的药物为了达到药效往往需要增大给药剂量，这会造成药物在体内蓄积或产生结晶，增加了毒副作用的风险。最后，水溶性差的药物不易制

7、成口服或静脉制剂，会造成后期研发投入的增加。所以，在药物研发的各个时期都应该注重对药物水溶性的关注。2水溶性的本质及其影响因素2.1水溶性的本质水溶性是化学分子的一种基本物理化学性质。溶解的热力学过程主要包含两个部分：过程一是物质晶体在溶液中解离成单个分子，过程二是单个分子被[4]水分子包裹形成水合物。从能量过程来看，两个过程分别对应着晶格能和水合能（式1）。式1ΔG(溶解)=ΔG(水合)-ΔG(