先导化合物结构优化策略(一)——改变代谢途径提高代谢稳定性

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1、药学学报ActaPharmaceuticaSinica2013,48(10):1521−1531·1521·先导化合物结构优化策略(一)——改变代谢途径提高代谢稳定性*王江,柳红(中国科学院上海药物研究所,新药研究国家重点实验室,上海201203)摘要:先导化合物结构优化是新药研发的关键环节。通过改变先导化合物的代谢途径可以改善化合物的药代动力学特性,延长药物在体内的作用时间,增强代谢稳定性,提高生物利用度。本文主要综述了通过改变代谢途径提高代谢稳定性的先导化合物结构优化策略,包括封闭代谢位点、降低脂溶性、骨架修饰、生物电子等排以及前药等。关键词:代谢稳定性;先导化合物;封闭代谢位点

2、;脂溶性;半衰期中图分类号:R916文献标识码:A文章编号:0513-4870(2013)10-1521-11Leadcompoundoptimizationstrategy(1)——changingmetabolicpathwaysandoptimizingmetabolismstability*WANGJiang,LIUHong(StateKeyLaboratoryofDrugResearch,ShanghaiInstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofSciences,Shanghai201203,China)Abstract:Leadco

3、mpoundoptimizationplaysanimportantroleinnewdrugdiscoveryanddevelopment.Thestrategiesforchangingmetabolicpathwayscanmodulatepharmacokineticproperties,prolongthehalflife,improvemetabolismstabilityandbioavailabilityofleadcompounds.Thestrategiesforchangingmetabolicpathwaysandimprovingmetabolismstab

4、ilityarereviewed.Thesemethodsincludeblockingmetabolicsite,reduinglipophilicity,changingringsize,bioisosterism,andprodrug.Keywords:metabolismstability;leadcompound;blockmetabolicsite;lipophilicity;halflife新药研发包括苗头化合物的发现、先导化合物研发失败的40%是由于化合物的药代动力学性质不[5]的结构优化、候选药物的临床评价等一系列药物研究良造成的。代谢稳定性差是药物发现过程中经常遇

5、开发过程。在药物发现过程中,经常遇到先导化合物到的问题,有效提高先导化合物的代谢稳定性具有类药性差、药物代谢动力学特性不佳、毒副作用等问重要的研究意义。通过对先导化合物进行结构优化,题,为了提高先导化合物的成药性,加速新药研发的改变其主要的代谢途径能够有效地提高化合物的代进程,对先导化合物进行结构优化已经成为目前新谢稳定性、延长药物在体内的作用时间、增加体内的药研发的关键环节。代谢稳定性一般用来描述化合物暴露量、降低化合物的清除率、提高生物利用度,进代谢的速度和程度,是决定药物小分子生物利用度而优化其药物代谢动力学特性。本文主要综述了通过的一个重要因素,是影响药代动力学性质的主要因改

6、变主要代谢途径提高代谢稳定性的先导化合物结素之一[1−4]。据上世纪90年代的统计数据表明,新药构优化策略,包括:封闭代谢位点、降低化合物的脂溶性、骨架修饰、生物电子等排以及前药修饰等。通过这些先导化合物的结构修饰策略,能够显著地提收稿日期:2013-05-10;修回日期:2013-06-14.高先导化合物的代谢稳定性,为开发I类新药提供理基金项目:国家杰出青年科学基金资助项目(81025017).*通讯作者Tel/Fax:86-21-50807042,E-mail:hliu@mail.shcnc.ac.cn论指导和实践经验。·1522·药学学报ActaPharmaceuticaSi

7、nica2013,48(10):1521−15311I相代谢与II相代谢子等排以及前药修饰等。1.1药物的I相代谢与II相代谢2.1封闭代谢位点药物从体内消除主要有两种方式,即代谢和排根据药代动力学的研究结果,封闭药物代谢位泄。代谢是大部分药物从体内消除的主要方式。药物点可以延缓药物的消除速率。如在苯环引入氟原子取代谢反应分为两相代谢:I相(PhaseI)代谢是对化代基,可以封闭苯环羟基化的代谢位点、阻断羟基代合物分子结构的代谢反应,包括氧化反应、水解反应