先导化合物结构优化策略（三）——通过化学修饰改善水溶性-论文.pdf

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1、·1238·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2014，49(9)：1238—1247先导化合物结构优化策略(三)——通过化学修饰改善水溶性栗增，王江，周宇，柳红(中国科学院上海药物研究所，受体结构与功能重点实验室，上海201203)摘要：水溶性是有机小分子药物极为重要的物理化学性质，也是小分子药物研发过程中的关键问题之一。良好的水溶性有助于药效的发挥和药代动力学性质的改善。在药物化学领域，通过化学结构修饰方法改善药物的水溶性，是从溶解的本质上考虑和解决问题的基本方法。本文综述了通过化学结构修饰改善水溶性的基本策略，包括成盐修饰、引入极性基团、

2、降低脂溶性、构象优化、前药修饰等。关键词：水溶性：结构修饰；前药；先导化合物优化中图分类号：R916文献标识码：A文章编号：0513-4870(2014)09—1238-10Leadcompoundoptimizationstrategy(3)一structuremodificationstrategiesforimprovingwatersolubilityLIZeng，WANGJiang，ZHOUYu，LIUHong(KeyLaboratoryofReceptorResearch,ShanghaiInstituteofMateriaMedica,Chinese

3、AcademyofSciences,Shanghai201203，China)Abstract：Watersolubilityisanessentialphysicalchemistrypropertyoforganicsmallmoleculedrugandisalsoaveryimportantissueindrugdiscovery．Goodwatersolubilityoftenleadstoagooddrugpotencyandpleasantpharmacokineticprofiles．Toimprovewatersolubility,structu

4、remodificationisastraightandeffectivewaybasedonthetheoryofwatersolubility~Thisreviewsummarizedvalidstructuremodificationstrategiesforimprovingwatersolubilityincludingsaltformation，polargroupintroduction，liposolubilityreduction，conformationoptimizationandprodrug．Keywords：watersolubilit

5、y；structuremodification；prodrug；leadoptimization先导化合物的发现及结构优化是创新药物研究化学修饰改善先导化合物水溶性的理论基础和基本成败的核心问题之一。一个全新的分子实体能否成为策略，包括成盐、引入极性基团、降低脂溶性、构象最终上市的药品，通常需要经过药效学、药代动力优化、前药修饰等方面。学、安全性等多方面的综合评价。在先导化合物结构1水溶性的重要性优化过程中，化合物的水溶性起着至关重要的作用。一般来说，理想药物分子应是具备高活性、低良好的水溶性可以提升化合物的类药性质，提高药毒性、良好的药代动力学性质[等各项优良性

6、质的物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)等综合体。在药物发现的初期阶段，人们往往会更强药代动力学特性。因此，重视化合物水溶性的结构改调对化合物活性的优化。在此过程中，亲脂性结构往造，将使我们在先导化合物结构优化过程中事半功往由于与蛋白靶标作用更强从而被引入药物分子，倍。本文从讨论溶解的热力学本质出发，综述了通过使得化合物的水溶性问题变得突出。据统计，根据美国FDA使用的生物药物分类系统(Biopharmaceutic收稿日期：2014—01-21；修回日期：2014-03—06．ClassificationSystem，BCS)，约有40％的上市药物和基

7、金项目：国家杰出青年科学基金资助项目(81025017)．通讯作者Tel／Fax：86-21—50807042．E—mail：hliu@mail．shcnc．ac．crl近90％的在研药物属于低溶解度的范畴L3】。栗增等：先导化合物结构优化策略(三)——通过化学修饰改善水溶性1239‘药物水溶性的降低会带来一系列问题。主要包(polarsurfacearea，极性表面积)指分子中极性原子括以下几个方面：①较差的水溶性会降低化合物的表面积的总和。根据Veber规则J，药物分子的PSA暴露量，影响药效的发挥；②低水溶性会影响药物要小于140A0，最适宜的PSA范围一般

8、为50~8