化合物效率与先导物优化.pdf

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1、药学学报ActaPharmaceuticaSinica2013，48(12)：1755—1762·l755·化合物效率与先导物优化郭宗儒(中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，北京100050)摘要：活性和成药性是药物的两大支柱，分别是由分子的微观结构与宏观性质所决定。结构的优化是在多维度空间中进行的多参数分子操作。由体外活性过渡到体内的药理效应有许多不确定性，需要在早期优化阶段用分子的多维度规(metrics)评价化合物的质量或效率。本文在讨论表征化合物活性和成药性参数的基础上，阐述调整微观结构中药物

2、一受体结合热力学的焓与熵、结合动力学的离解速率对提高化合物效率的影响，说明优化微观结构对成药性的重要意义。关键词：化合物效率；成药性；微观结构；慢离解药物中图分类号：R916文献标识码：A文章编号：0513．4870(2013)12．1755．08LigandeficiencyandleadoptimizationGUOZong—ru(InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Be

3、ijing100050,China)Abstract：Pharmacologicalactivityanddruggabilityaretwopivotalfactorsindruginnovation，whicharerespectivelydeterminedbythemicroscopicstructureandmacroscopicpropertyofamolecule．Sincestructuraloptimizationconsistsinamolecularoperationinthespac

4、ewithmulti-dimensions，andthereexistsabodyofuncertaintiesfortransductionfrominvitroactivityintoinvivopharmacologicalresponse．Itisnecessaryforearlystageinleadoptimizationtoevaluatecompoundqualityoreficiencyusingakindofmetricscontainingmulti-parameters．Ontheb

5、asisofthedescribingparametersofactivityanddruggability,thisoverviewdealswiththerolesofthermodynamicsignaturesandbindingkineticsofdrug-receptorinteractionsinoptimizingqualityofcompounds，signifyingthesignificanceinoptimizationofmicroscopicstructuresfordrugdi

6、scovery．Keywords：ligandeficiency；druggability；microscopoicstructure；slow—offsetdrug新药研究特别是首创药物的研发是个性化的分些盲目性，这就是在一定的化学空间内，调整化合物子操作，有自己的研发路径。在将活性化合物转化成的微观结构和宏观性质，达到良好的匹配。药理作用药物的过程中，由于机体的复杂性，创制过程几乎是的强度和选择性是药物的核心和先决条件；成药性在没有规律性、没有周期性变化的混沌系统中进行的，是呈现药理作用的保障，使药物分

7、子在机体的适宜可用物理学上的“奇异吸引子”(strangeattractor)部位、时段和以适宜的药量(浓度)发挥预期作用。形容新药研究，这种混沌行为对起始状态非常敏感，药理活性和成药性相互依存，共同存在于药物的化从同一起始物可达到完全不同的终点【lJ。但即使没有学结构之中L2J。规律性，若从支撑药物的两大支柱一药理活性和成从物质的层面看，活性与成药性的匹配可还原药性加以分析，仍有一些基本原则可循，可以减少一成分子的微观结构与宏观性质的结合，微观结构决定了活性强度、选择性和安全性：宏观性质制约着生物药剂学和

8、药代动力学等诸多性质【3】。收稿日期：2013—07—18；修回日期：2013-09—08．通讯作者Tel／Fax：86—10-83155752，E—mail：zrguo@imm．ac．cn先导物的优化通过结构变换和微调，使微观结·l756·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2013，48(12)：1755—1762构与宏观臻于最佳配置，完成由活性化合物向临床式3中的LE的单位是kcal-mo