先导物选择与优化.ppt

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1、先导物选择与优化系统策略和方法前言在新药研究过程中，先导化合物的早期发现和优化是关键一步。传统工作模式:设计合成新化合物，提高其体外或体内的药理活性强度和选择性，以此为标准挑选出候选药进入临床前研究。虽然药物化学家明白药物理化性质的重要，但通常仅作为影响药理活性的因素之一考虑。结果:进一步开发上市的成功率常常很低。原因：毒性，临床疗效和生物药剂学性质等。候选药物的毒性、临床疗效不好和生物药剂学性质差是开发失败或进展缓慢的主要原因失败原因及比例进展缓慢原因药动学性质不良，39%临床疗效差，29%毒性反应，2

2、1%市场原因，6%化学等其他因素，5%合成工艺复杂发现可疑毒性生物药剂学性质差活性低靶标先天不足20世纪90年代以来新化合物数量聚增(初筛数据)（基因组学、计算机辅助药物设计、组合化学）20世纪90年代初期20万/年20世纪90年中代期500—600万/年20世纪90年代末期5000万/年2005年约1亿/年1991年～2000年平均上市新药约35个/年2003年仅7个，2005年~40个“低产”的主要原因：a.新靶标的可靠性；b.先导化合物选择和优化产生的侯选药物的内在质量。为提高新药开发的成功率，选择先导化合物和

3、侯选药物时，除体外和体内药效学指标外，需要增加早期评价指标，包括生物药剂学、药动学、毒理学参数，并综合多学科的试验结果。1.药物生物利用度相关理化性质的早期预测影响药物进入生物相的因素：给药途径和剂型，药物的崩解速率、溶解度、对生物膜的通透性、在体液和组织中的分布，生物转化的类型、数量和速率，重吸收和清除等。药物遗传学因素和某些病理因素。口服（最常用的给药途径）——生物利用度是生物药剂学和药代动力学共同相关的性质药物化学家考虑较多的是溶解度、油水分配常数、膜通透性等与分子结构相关的理化性质。1).溶解度(1).溶解度

4、的快速测量—浊度法优点：快速和便于自动化。但结果不如经典的平衡测量法精确。具体操作：将待测样品溶于DMSO中，配制成10g/L的样品溶液，取2.5mL无氯离子的磷酸盐缓冲液(pH7)置UV吸收池内。室温下向吸收池加入1L样品DMSO液，间隔1min再第2次加入，加样总次数为17，相当于每次溶解度增量＜5g/mL，最后一次加入终浓度＞65g/mL。如果在加入早期明显出现沉淀，马上停止加入，以便有二个明显读数。用二极管阵列UV检测器测定沉淀物的光散射强度。为了避免药物的吸收UV区，一般采用的检测波长范围为600

5、～820nm。沉淀点用双线性拟合吸收值(y轴)对DMSOL数(x轴)，二条S形曲线的交叉点坐标x为沉淀析出时的DMSOL数，y为沉淀光吸收值，已知样品DMSO溶液的溶解度和吸收池内缓冲液体积，即可计算出沉淀点每mL缓冲液中药物样品的量(g)，计算出溶解度。晶体堆积能、空化能和溶解能的函数。尚无准确可靠的计算化学方法预测溶解度。文献中结合训练系列化合物的具体性质提出了几种回归方程。改良的溶解能测定法，可从实验数据或分子结构预测化合物的水溶解度（logSw）具体方法：收集多种结构类型的664个化合物，删除其中偏差太

6、大的5个化合物（含2个二元羧酸）。对其中594个化合物建立回归方程：(2).水溶解度的计算法logSw=0.518−1.044R2+0.771π2H+2.681∑α2H+4.238∑β2H−3.362∑α2H∑β2H−3.987Vxn=594,SD=0.557,r2=0.920,F=1256R2剩余摩尔折射率（cm3•mol-1/10）π2H偶极矩/极化度∑α2H氢键酸度总和∑β2H氢键碱度总和∑α2H∑β2H分子中酸性基团碱性基团之间的氢键相互作用VxMcGowan特征体积（cm3•mol-1/100）n样本数SD

7、标准偏差r2相关系数F方差用上述方程计算剩余的65个化合物的水溶解度（logSw），对比实验测定值，SD=0.56。相关方程表明：一个化合物的氢键能力有助于提高水溶性增加分子的偶极矩或极化度能提高水溶性增加分子的剩余摩尔折射率或体积降低水溶性油水分配系数对药物的被动转运有最直接的意义；另外，它与蛋白结合、清除等药动学参数也有密切关系。在QSAR研究过程中，曾经对油水分配系数进行过多种研究。有两个方面的进展最值得注意：a.提出了从头计算油水分配系数的软件ClogP，它有较强的预测能力；b.提高实验测量油水分配系数方法的

8、简便性、通量和预测能力2).油水分配系数和细胞通透性例如最近开发的自动电位滴定技术，可用于先导物的选择和药物开发。测定了21种结构不同且可离子化的常用药物在pH6.8脂质体系统中的分配，这些药物的人体口服吸收范围从小于5％到几乎100％。发现药物在人体的小肠被动吸收与根据脂质体分配系数和溶解度-剂量比例计算出的吸收力参数之间有S形曲线关系，而与