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《先导化合物的优化与候选药物的确定 郭宗儒 上海药物所》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、先导化合物的优化与候选药物的确定郭宗儒2006-04-23药物设计：三个层面分子设计剂型设计剂量设计构建化学结构，以药物化学为中心构建化学结构，药物化学确定药品形式，药剂学设定剂量疗程，药理学基础形式应用安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性四种性质寓于药物的化学结构之中新药研究与开发的历程确定候选药物研究阶段开发阶段00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候选化合物药代/安全性批准II期临床注册I期临床发现与优化51015价值贡献度时间：年新药研究与开发各个阶段的价值贡献III期临床假定结构优化修饰200个化合物，每个用
2、于制备、确证、和活性评价费用5000元，共100万元假定用于临床前和临床试验费用共900万元候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数10％的投入，其实决定了几乎100％的价值和药物的命运所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤InCerebroInSilicoInVivo优化过程交互使用离体、在体、计算机等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预(incerebro)是决定性的InVitro药物的可开发性药学性质的可开发性药代动力学性质的可开发性药效学的可
3、开发性可开发性的物理化学性质分子量<450水溶解性>10μg/mL分配系数clogP<3.0分布系数logD<3.0极性表面积：<90Å2氢键给体，氢键接受体<10电荷:不多于两个AstraZeneca:BMCL,2003,13:2625药学性质举例钠-钙交换系统的调节剂—治疗心肌缺血可开发性：药代动力学性质可吸收性：大鼠口服生物利用度F>10%t1/2：大鼠>0.5h血浆蛋白结合率<99%分布容积：Vss>0.5L/kg大鼠静注清除率<35mL/min/kg大鼠肝细胞清除率<14μL/min/106细胞AstraZeneca:BMCL,2
4、003,13:2625举例：PTP1B抑制剂Ki=1.7×10-8mol/LLiuGetal.JMedChem.2003,46:2093为满足形成氢键网络(Ser216,Ala217,Ile219,Gly220,Arg221,Gln266),过多的负电荷影响过膜吸收，停止于临床前研究。同时优化药效/药代的策略Itwaspossibletodifferentiateamongthenewcompoundsbasedontheirratpharmacokinetics(PK)andtheirabilitytodriveapharmacodyna
5、mic(PD)responsecharacteristicofS1P1receptoragonistsJournalofMedicinalChemistry,2005,48:6169由冬虫夏草中发现先导物，具有免疫抑制作用，结构优化得到FTY720，与CsA合用于器官移植，处于临床II期。进而研究作用机理，为S1P1受体激动剂。CCR5受体拮抗剂优化药效/药代Ki=1.00nMKi=5.00nMKi=2.30nMAUC0-6h=0.922μg/ml.hAUC0-6h=1.872μg/ml.hAUC0-6h=2.54μg/ml.hKi=2.3
6、0nMKi=7.00nMKi=2.10nMAUC0-6h=3.91μg/ml.hAUC0-6h=9.24μg/ml.hAUC0-6h=6.50μg/ml.hJMC,2001,44:843强度,药代药代,CYP450药代,CYP450去掉致突性去掉硫原子CYP450IC50=2μMCYP450IC50=5.2μM抑制CYP3A4CYP450IC50>30μM治疗肥胖症药物神经肽Y5受体拮抗剂的结构优化源自Shering-Plough氨丁苯酞失于P450的诱导作用抗癫痫药物ABP的研制诱导P450活化为控制发作，患者服药量增加不适合于长期用药被
7、羟基化被葡醛酸化邻醌与蛋白共价结合产生毒性和异体质反应体外广泛代谢，体内半衰期短t1/2(大鼠、犬、猴)>48h豚鼠1mg/kg4和58％疗效雪貂(呕吐)>30mg/kg优化：引入甲基ChauretNetal.BMCL,2002,12:2149PDE4抑制剂代谢稳定性优化过乙酸IC50=0.051μmol/LCmax=1008ng/mlAUC0-t=6860ngh/mlIC50=0.060μmol/LCmax=3058ng/mlAUC0-t=50503ngh/mlN-氧化物为代谢产物，PD和PK均优于原药BillahMetal.BMCL,2
8、002,12:1621PDE4抑制剂的代谢稳定性优化phaseI结构优化找到药效与药代的交集活性空间选择性空间ADME空间有可能成为候选药物的空间活性空间ADME空间选择性空间药
