生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用

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1、第18卷第2期生命科学Vol.18,No.22006年4月ChineseBulletinofLifeSciencesApr.,2006文章编号：1004-0374(2006)06-0161-07生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用崔永梅，南发俊*（中国科学院上海生命科学研究院药物研究所，国家新药筛选中心，中国科学院研究生院，上海201203）摘　要：先导化合物的优化是新药研究和开发的重要环节。由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，往往由于在药理、药效学、药代动力学等方面的缺点或不足而不能直接用于临床。因此，需要对先导化合物进行进一步化学结构改造或修饰，以期优化上

2、述特性。“生物电子等排取代(bioisostericreplacement)”即为对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。本文简要综述了生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用。关键词：生物电子等排原理；药物先导化合物；结构优化中图分类号：R962;Q64　　文献标识码：ATheapplicationofthebioisosterisminleadoptimizationCUIYong-Mei,NANFa-Jun*(NationalCenterforDrugScreening,ShanghaiInstituteofMateriaMedica,ShanghaiInstitutesfo

3、rBiologicalSciences,ChineseAcademyofSciences,GraduateSchoolofCAS,Shanghai201203,China)Abstract:Therationaloptimizationofleadcompoundsintodrugcandidatesisveryimportantintheprocessofnewdrugdevelopment.Becausealeadcompoundwithadesiredpharmacologicalactivitymayhaveassociatedwithitsdrawbacksofpharmac

4、ologytopromisetheclinicalusage,itisnecessarytochemicallymodifythecompoundstoexcludesuchdrawbacksbyvariousapproaches.Thebioisostericreplacementrepresentsasuccessfulone.Wehereinreviewtheprincipleofbioisosterismandsomeexamples.Keywords:bioisosterism;leadcompound;structureoptimization随着人类基因组计划的实施和分子

5、生物学技术效策略之一。这种方法是利用生物电子等排体的快速发展，越来越多的药物作用靶点被认知，一(bioisosteres)原理取代先导化合物中的某些结构单些新颖重要的酶和受体成为研制独特作用机理的药元，以提高其活性及选择性，并降低毒性等。近物新靶点。相应地，高通量药物筛选(HTS)技术以年来，“生物电子等排取代”方法在药物先导化合及组合化学技术的快速发展为寻找药物先导化合物物优化中得以广泛应用[1]，在新药的研究与开发中提供了新途径。然而，由于先导化合物只提供一种起着十分重要的作用。实践证明，运用生物电子等具有特定药理作用的新结构类型，往往由于在药排原理进行药物先导化合物优化可大大加快

6、药物先理、药效学、药代动力学等方面的缺点或不足而不导物到药物候选物的转化[2~3]。本文将主要按生物电能直接用于临床。因此，需要对先导化合物进行化子等排体的分类方法对近期报道的例子进行综述，学结构改造或修饰，以期优化上述特性。“生物电以说明生物电子等排原理在药物先导化合物优化中子等排取代”即为对先导化合物进行合理优化的有的具体应用。收稿日期：2005-10-25；修回日期：2006-03-02基金项目：上海市科委创新群体(03dz19228)作者简介：崔永梅(1980—)，女，博士研究生；南发俊(1969—)，男，研究员，博士生导师，*通讯作者。162生命科学第18卷1　经典的生物电子

7、等排体的应用经典的生物电子等排体包括Grimm的氢化物取代规律及Erlenmeyer定义所限定的电子等排体。经典的生物电子等排体可分为：一价、二价、三价、四价及环等同体五种类型。1.1单价原子或基团一价生物电子等排体在药物先导化合物优化中的例子很多，主要包括F替代H,NH2替代OH，SH替代OH，F、OH、NH2、CH3(Grimm的氢化物取代规律)之间的相互替换和Cl、Br、SH、OH(Erlenmeyer对Grimm的氢化物取代规律的扩展)