毒性风险与药物分子设计_郭宗儒 2012年

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1、2012，Vol．36，No．11·专家论坛·ProgressinPharmaceuticalSciences2012年第36卷第1期第1页殏檪檪檪檪檪檪檪檪殏檪檪檪专家论坛檪殏檪檪檪檪檪檪檪檪殏毒性风险与药物分子设计郭宗儒(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京100050)［摘要］药物在体内代谢的后果之一是生成有反应活性的产物，其往往为亲电性物质，可与蛋白发生共价结合，对机体产生特质性不良反应，导致药物在临床研究后期终止开发甚至上市后被撤市或严格限用。安全性是成药性需关注的一个重要内容，因此，在分子结构中避免警戒结构发生活化，是在早期药物分子设计中须注意的一个方面。以实例说

2、明药物中某些化学结构可能造成的毒性风险和规避方法。［关键词］代谢活化;警戒结构;特质性药物毒性;毒性风险;药物分子设计［中图分类号］R918［文献标志码］A［文章编号］1001－5094(2012)01－0001－13ToxicityRisksandDrugDesignGUOZong-ru(InstituteofMateriaMedica，ChineseAcademyofMedicalSciences＆PekingUnionMedicalCollege，Bei-jing100050，China)［Abstract］Metabolicactivationisoneoftheoutcom

3、esfordrugmetabolism.Thisprocessproducesreac-tivemetabolites，whichusuallypossesselectrophilicpropertiesandformcovalentbondwithproteinsofthebody.Thereactivemetabolitesinduceidiosyncraticadversedrugreactions，leadingtothediscontinuation，withdrawalfromthemarketorthestrictlimitationoftheirusageofdrug

4、candidatesduringthelateclinicaltrialsoraftermarketing.Drugsafetyconstitutesacriticalfactorindruggability，thusavoidingalertstruc-turesfrombeingtransformedintoreactivemetabolitesisoneoftheimportantaspectsindrugdesign.Thestructuralfeatureswhichleadtothetoxicityrisksandtheobviationofthoserisksindru

5、gdesignwereillustratedinthisreview.［Keywords］metabolicactivation;alertstructure;idiosyncraticdrugtoxicity;toxicityrisk;drugdesign成药性在新药创制中占有重要地位，其中首要与非靶标(off-target)结合引发的副作用;二是由于药的是安全性这一用药前提。影响药物安全性的因素物在体内发生代谢作用，生成有反应活性的物质，引很多，尽管在研制中进行了广泛的安全性试验，临床发毒性作用，这类毒性被称作特质性药物毒性(idio-研究中也进行了密切监测，但随着上市后的广泛应

6、syncraticdrugtoxicity，IDT)。IDT不同于药物的副作用，仍有一些药物显现出毒性，甚至被迫撤市，或要用，其特点在于:1)并非与药理作用同时发生，一般在说明书上做出安全性警告。例如在1975到2000呈滞后效应;2)剂量－效应关系不明显;3)产生的年批准上市的药物中有10%以上的药物存在安全后果通常比副作用严重。［1］性问题。药物的不良反应和安全性问题源于2个机体清除药物的重要途径是通过酶催化的生物方面，一是由于药物的杂泛性(drugpromiscuity)，即转化，使药物极性提高，成为水溶性的代谢产物，以·专家论坛·22012，Vol．36，No．12012年第

7、36卷第1期第2页ProgressinPharmaceuticalSciences利于排出体外。药物的代谢作用可产生4种不同的素反应等。后果:1)代谢产物药理活性弱于原药或完全丧失，过氧化物酶也含有铁卟啉辅基，其通过催化过大部分药物多属于此;2)代谢产物仍保持原药理活氧化氢以单电子氧化的方式将药物(或外源性底性，如吗啡发生葡糖醛酸苷化、阿托伐他汀发生苯环物)代谢。人体过氧化酶有前列腺素－内过氧化物羟基化，以及艾瑞昔布甲基氧化为羧基所生成的产H合成酶(PGH