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1、药学学报ActaPharmaceuticaSinica2014,49(10):1479−1482·1479··新药发现与研究实例简析·新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。索非布韦是以病毒的聚合酶为靶标的第一个治疗慢性丙肝的药物,2013年上市,被业界认为是重磅性的突破。丙肝病毒的复制需要NS5BRNA聚合酶的参与,核苷抑制剂须经三磷酸化成活化形
2、式起效。由于一磷酸化是慢速步骤,往往在核苷分子中预构成一磷酸核苷,这又带来了药代和吸收的问题。构建索非布韦化学结构彰显了处理体外与体内、原药与前药、前药的稳定性和靶向性的技巧。(编者按)基于代谢活化设计的索非布韦郭宗儒(中国医学科学院药物研究所,北京100050)1NS5BRNA聚合酶及核苷类抑制剂的作用机制示出的问题为Pharmasset提供了研发的线索和目标:丙肝病毒(HCV)为正链RNA病毒,含有9.6kb药效学上应对多种表型的HCV(特别是1型)的聚合基因,编码10个蛋白:3个结构性蛋白、7个非结构酶具有选择性作用;在安全性上对宿主细胞的聚合性蛋白。非结
3、构性蛋白常常作为治疗HCV药物的靶酶不产生抑制活性;药代动力学上可以口服吸收,具标,例如其中称作NS3的丝氨酸蛋白酶,对于病毒蛋有化学和代谢稳定性等。白的成熟和病毒颗粒的复制起主要作用,以NS3蛋3母核核苷的确定白酶为靶标的抑制剂如波西匹韦等药物,已用于临文献报道,化合物2'-氟代脱氧胞苷(1)体外对HCV复制子具有抑制活性,EC−1床治疗HCV。另一个非结构性蛋白是NS5BRNA依90=6.0μmol·L,虽然赖的RNA聚合酶(RdRp),负责HCV的RNA链的复没有腺病毒作用,但在EC90浓度下可诱导正常细胞进制,在病毒基因复制、丙肝病毒在宿主细胞中的增殖入
4、静止期。另一化合物2'-甲基胞苷(2)也具有抑制活性,EC−1是绝对必需的,因而也是治疗HCV的药物靶标。索90=19.0μmol·L,但选择性抑制作用较低,例如对小鼠腹泻病毒(BVDV)的EC−1非布韦是针对丙肝病毒NS5BRNA聚合酶上市的第90=2.30μmol·L。一个药物。基于这两个有初步活性的化合物结构,Pharmasset公以病毒聚合酶为靶标的核苷类抑制剂都需要在司设计合成了2'-氟-2'-甲基脱氧胞苷(3,PSI-6130),离体试验表明,对HCV的活性EC−1感染细胞内经三磷酸化作用,生成活化形式而起效,90=5.40μmol·L,对非靶标BV
5、DV的EC−1即相继经核苷激酶、磷酸核苷激酶和二磷酸核苷激酶90>100μmol·L,而且未见细催化,生成三磷酸核苷而抑制聚合酶,导致基因的致胞毒作用,说明3的体外活性强度和选择性都明显提死合成。所以核苷类药物需要经过体内的活化。高。然而,3是胞苷类核苷,在体内容易被胞苷脱氨2研制HCV聚合酶抑制剂的目标酶催化脱氨,转变为尿苷而失去活性,例如脱氨产物Pharmasset公司研制的索非布韦是全球第一个2'-氟-2'-甲基脱氧尿苷(4)既没有抑制HCV活性,也上市的HCV聚合酶核苷类抑制剂。在此之前许多公没有细胞毒作用(ClarkJL,etal.JMedChem,2
6、005,司研究了多种核苷类化合物,包括有不同的碱基、取48:5504−5508)。代的(脱氧)核糖、核糖上磷酸基的预构、以及氨基4肝细胞代谢活化和代谢失活酸修饰的前药等,虽然没有成功,但积累的知识和揭研究肝细胞对化合物的作用,预测在体内的转·1480·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2014,49(10):1479−1482化命运,对进一步优化结构和完善成药性起了重要策略是以5为研发对象,因为它避免了胞苷的脱氨作作用。将3H标记的化合物3与人肝细胞温孵,在不用,也预构了一磷酸尿苷骨架,为生成活化产物6提同时间点检测肝细胞中化合物的命运,发现
7、化合物3供了磷酸基的“接口”。不过化合物5的磷酸基还存的5'位羟基发生一磷酸−、二磷酸−和三磷酸化产物。在两个酸根,极性强不利于过膜吸收,药效和药代发同时,也发生脱氨作用生成化合物4(PSI-6026),以生了冲突,需要制成前药掩蔽极性基团加以解决及4的一磷酸−、二磷酸−和三磷酸化产物(MaH,et(SofiaMJ,etal.JMedChem,2010,53:7202−7218)。al.JBiolChem,2007,282:29812−29820)。图1是化5借鉴:核苷酯化成前药以改善药代的先例合物3在肝细胞中代谢过程的示意图。3经脱氧胞苷化合物3的药代性质必须
8、改善。为此,将化合物3激
