高等药物化学-高等药物化学

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1、高等药物化学AdvancedMedicinalChemistry第一章药物发展简史从植物提取物到基因技术的变迁植物生物碱成分的提取1815~1820年间，从植物中分离得到第一批具有活性的化学成分：1805年从阿片中提取得到了吗啡生物碱概念的接受吐根碱中得到吐根素1817马钱子中得到马钱子碱1817金鸡钠属植物中提取得到奎宁1820其他：蕃木鳖碱1819胡椒碱1819咖啡因1819秋水仙碱1820毒覃碱1826（第一个被人工合成的生物碱1889）可卡因，183219世纪前60年中，上述纯化的生物碱很少使用.水杨酸和阿司匹林—第一个畅销药从植

2、物中提取得到水杨酸苏格兰医生提取得到了水杨苷阿司匹林1853年合成1899年阿司匹林被引入临床阿司匹林为贝尔公司带来巨大利润第一个用于心脏病的药物洋地黄叶中含有某中成分，可以增加泵血。后来从地黄中提取出地黄苷地高辛（1875）硝酸甘油（1844），小剂量诱发头疼1874年发现舌下含服可以治疗心绞痛抗高血压药物直到20世纪30年代和40年代，高血压的治疗方法均是很少的，常见的有：交感神经切除术，极低钠饮食，热原疗法第一个用于临床的治疗高血压的药物是二战后研制成功的--四乙胺肼屈嗪是另一个在研究抗疟疾药物时发现的血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧

3、张素II受体拮抗剂全身麻醉和局部麻醉药物1776年发现了笑气（NO），但并不具备镇痛作用，使手术中不发生血液喷出事件乙醚的使用，乙醚和NO联合使用（牙医）氯仿的使用，但毒性很大氯乙烷，氟烷1956巴比妥类药物1903筒箭毒碱局部麻醉药物—可卡因抗癫痫药物苯巴比妥药物苯妥英钠卡马西平（1860年合成）和丙戊酸（1882年合成，65年后才被发现）20世纪90年代，新一代的看癫痫药物被发现：拉莫三嗪，托吡酯等磺胺类抗菌药物染料工业的兴起：活细胞能被染料染色而死亡的细胞不能氨基苯胂酸钠的化合物具有优良的疗效胂凡纳明首次1910年使用，治疗梅毒磺胺

4、类药物抗生素1945年抗生素的发现和使用上世纪40年代就发现了耐药性氨基糖苷类-链霉素其他的抗菌药物：对氨基水杨酸，异烟肼，环丝氨酸利福平四环素类喹诺酮类抗爱滋病药物1981年发现第一例1984年巴斯德研究所和美国国立癌症研究所证明了是逆转录病毒引起的第一个药物是齐多夫定核苷类类和非核苷类的药物蛋白酶抑制剂制备疫苗是唯一途径抗内分泌紊乱的药物1891年发现注射羊甲状腺素可以治疗黏液性水肿用狗的胰腺提取物治疗糖尿病可的松的发现治疗炎症性反应和关节炎提供了新方法化学家从薯蓣科植物中提取得到的含皂苷配基的甾体类化合物植被了孕激素炔诺酮乙诺酮抗精

5、神病药物抗抑郁药物抗精神病的氯丙嗪类药物肿瘤的化疗药物生物烷化剂抗代谢药物植物提取物抗肿瘤的抗生素，含蒽环的抗肿瘤药物基因药物药物化学的定义和目的，药物作用的3个阶段定义药物化学是研究用于预防诊断和治疗人和动物疾病的化合物的设计和制造的学科从历史角度来看：药物化学也包括对既存药物的药理性质和构效关系的研究IUPAC给出的正式定义为：药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，以及在分子水平上对生理活性物质作用机制的研究。药物化学重要是以药物研究为主，对一般生理活性物质也进行研究，同时包括对药物及其关联物质代谢物的研究鉴定和合成药物化学研究

6、的3个阶段发现阶段优化阶段开发阶段药物作用的3个阶段阶段内容目的药剂学阶段给药途径的选择，最佳剂型的制备优化分布，易于吸收，消除药物的不良感官性质药代动力学阶段吸收，分布，代谢，排泄（ADME）调节生物利用度；投药量与作用部位药物浓度的比率药效学阶段药物-受体相互作用最大活性，选择性，最小毒性先导化合物的探索方法及独特的研究方法1引言先导化合物的发现重要有4种方法：1，既存生理药物的修饰和改良2利用某些特定的生物学评价方法对任意选定的化合物进行筛选3充分利用生物学，医学领域的新发现以及偶然发现的各种生物学信息4以病理学异常有关的分子知识为

7、基础，对新的生理活性物质进行合理设计2既存药物的改良对已知活性的化合物进行各种化学变换，发现活性更高的药物一类是早期阶段类似物，结构类似（ME-TOO）一类是药物类似物（ME-TOOCOPY）2.1模仿新药的赞与否1，模仿新药最终得到药物的可能性很高2，模仿新药研究的第二个理由是可以利用现有的信息3，从经济上考虑研究模仿新药是有利的，不需要进行基础研究，但竞争激烈4，但这些方法因为缺乏创新而受到谴责5，模仿新药在进行药理实验时会发现意想不到的原化合物没有的新作用。如：氯丙嗪衍生物丙米嗪具有很好的抗抑郁作用。3第二种方法系统筛选3.1彻底筛

8、选：对化合物进行彻底的评价如：抗组胺药物和吩噻嗪药物进行筛选得到氯丙嗪3.2随机筛选用同一种模型对大量化合物进行筛选，如：抗生素的筛选3.3高通量筛选将以上两种方法联合使用，也就是说可以用多种