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1、控制哮喘药物目录ONTENTS哮喘发生机制抗炎平喘药支气管扩张药抗过敏平喘药展望总结Developmentbackground发生机制01哮喘的危害哮喘的发生机制Drugreview抗炎平喘药02常见的抗炎平喘药抗炎平喘药的平喘机制Developmentprocess支气管扩张药03Bioorganic&MedicinalChemistryLetters13(2003)507–511J.Med.Chem.1999,42,2760.WO09831661Bioorg.Med.ChemLett,2002,12,1657
2、–1661.IC50=7.5nMS4POCKETS1POCKETIC50=3.6nMBioorg.Med.Chem.Lett,2004,14,983–987.IC50=12nM223rdACSNationalMeeting,Orlando,FL,April7–11,2002,MEDI30.IC50=3.4nM2XTG:最大凝血酶产生时间加倍所需的抑制剂的浓度。99.8%的4与5在血浆中与血浆蛋白结合,不利于药物对Xa因子的抗凝血活性Bioorg.Med.Chem.Lett,2004,14,983–987.3.97
3、3.78cLogDvalues考虑增加亲水性官能团，以减少药物与蛋白的结合。Bioorg.Med.Chem.Lett,2004,14,983–987IC50=1.3nM2XTG>5μMcLogD=3.57cLogD=2.36Bioorg.Med.Chem.Lett,2004,14,989–993.Bioorg.Med.Chem.Lett,2004,14,989–993.S1S4Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,2186–2189.Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,2
4、186–2189.Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,2186–2189.26.1%inratsBioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,2179–2185.B环变为2,3-噻吩环Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,2179–2185.C3连着N的吡啶环C环变成2,3-噻吩环Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,2179–2185.hERG(人类果蝇相关基因)编码的钾离子通道被抑制心室细胞复极化延迟心律失常abandonBioorg.
5、Med.Chem.Lett,2009,19,2179–2185.42IC50=0.7nMhERGKi>10μM51IC50=2nMhERGKi>10μM11IC50=1.5nMhERGKi=1.8μM强烈的两性化合物,不适于口服Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,2179–2185.Basedupontheoverallbiological,toxicologicalandPK/PDprofiles,hERGliabilityconcernandmanufacturingcost,compo
6、und11(betrixaban)waschosenastheclinicalcandidateforthisclassofanthranilamide-basedfXainhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,2179–2185.Synthesisroute工艺路线04Thelaststepisatwo-stepreaction.Andthisprocessinvolevestheuseofcorrosivechemiacalsandconditions.Soit'snot
7、aidealroute.deficiencyOnesignificientimprovementistheuseofaone-stepprocessusingLithiumdimethylamidetoreplacethetwo-stepprocessofRoute1.improvementHowever…TwoimpuritiesSummary&Expectation总结展望05利伐沙班，拜尔阿哌沙班，施贵宝/辉瑞依度沙班，第一三共之前的工作一、达比加群，利伐沙班，阿哌沙班，依诺沙班均依赖于肾脏和肝脏代谢，这限
8、制了其对严重肾损伤患者的使用。大约有20％的老年患者患有肾功能损害，因此，贝曲沙班的低肾和肝代谢是一个优势。二、利伐沙班、阿哌沙班和依诺沙班会和细胞色素P450相关诱导剂和抑制剂产生相互作用，影响疗效，而贝曲沙班则不会。三、贝曲沙班的半衰期显著大于其它几款，因此每天仅需一次给药。四、贝曲沙班未来有可能是急性静脉血栓栓塞的临床标准用药，因为它比依诺肝素注射更方便，并且可以在
