丙泊酚对肥厚心肌Ca2+-ATPase

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1、一、立论依据（包括研究意义、国内外研究现状分析，并附主要参考文献及出处）对基础研究，着重结合国际科学发展趋势，论述本课题的科学意义；对应用基础研究，着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题，论述其应用情景。（一）研究意义：心脏的基本功能是将血液泵送到周围组织。过去，评价心脏功能多注重心脏的收缩功能，近年，心脏的舒张功能异常逐渐受到重视。在美国，有心力衰竭患者500万例，每年新发病例50万例，其中有一半患者心力衰竭的主要原因是舒张功能不全，但左心室射血分数（LVEF）仍然正常[1,2]。大多数心脏疾病患者的心脏舒张功能异常早于收缩功能异常[3]。而影

2、响左室舒张功能最主要的决定性因素是左室的松弛性和顺应性。在几乎所有类型的心脏疾病中，舒张充盈异常是心肌松弛变慢或受损，典型的心脏病变包括左心室肥厚、心肌缺血、梗死或肥厚型心肌病等[4]。心肌肥厚是心血管疾病的一种独立危险因素[5]，心肌肥厚是心肌细胞及其间质细胞对诸多因素（如炎性细胞因子，神经体液因素及免疫因素等）的一种应答反应，是细胞内一系列基因异常表达的结果，主要表现为心肌细胞肥大、胶原增生、重量增加。在无明显疾病的情况下，心脏亦随年龄的增长呈退行性改变，解剖学的主要改变是心室壁肥厚、心肌纤维化加重以及瓣膜的纤维钙化[6]。最近的研究多利用非负荷性指标评价左心

3、室的舒张功能，研究表明即使没有心血管疾病，男性和女性左心室松弛的速度也都会随年龄增加而降低[7]。为了克服后负荷阻力，肥厚的心肌收缩力增强，使心排血量在相当长时间内能够维持在正常水平，不表现出心力衰竭的症状。然而，心肌肥厚者心肌顺应性差，舒张功能降低，心室舒张末压升高，客观上已经出现心力衰竭表现。Ca2+在心肌兴奋—收缩耦联中发挥了极为重要的中介作用。心脏正常舒张的前提是胞浆中的Ca2+浓度要迅速降至“舒张阈值”，即从10-5mmol/L降至10-7mmol/L，这样Ca2+才能与肌钙蛋白脱离，肌钙蛋白恢复原来的构型、肌节延长、心脏舒张。在人类，大约75%的细胞内

4、钙离子被肌浆网中的钙-ATP酶（Ca2+-ATPase）移至肌浆网，25%由钠-钙交换体流出细胞外[8]。因此，在钙循环过程中，Ca2+-ATPase起着重要作用，它的活性和功能直接影响心肌的舒缩功能[9]。Ca2+-ATPase的表达水平降低导致心功能不全（压力过负荷所致）、加速了心力衰竭的进展[10]。因而，Ca2+13-ATPase浓度降低和肌浆网对钙离子摄取的相应减少会影响舒张功能。尽管收缩功能正常，钙离子重摄取的易损性是心脏疾病早期左心室松弛异常的原因。丙泊酚是一种新型的快效、短效静脉麻醉药，具有苏醒迅速而彻底、持续输注后无蓄积等特点，是临床麻醉和诱导的

5、常用药物，但对循环有明显的影响。以往研究表明，全麻药对心肌的抑制作用与细胞内钙离子浓度的变化密切相关[11]，通过降低心肌细胞内Ca2+浓度，使心肌在收缩过程中得不到足够的Ca2+，其途径包括抑制肌浆网对Ca2+的再摄取，使肌浆网内Ca2+储存量减少。而丙泊酚对心肌肥厚心脏Ca2+-ATPase活性影响的研究则相对较少。（二）国内外研究现状分析：1、丙泊酚对正常心脏血流动力学及Ca2+-ATPase活性的影响丙泊酚全麻诱导时可引起血压下降、心率增快。其降低血压机制系使外周血管阻力下降、心肌抑制、心输出量减少以及抑制压力感受器对低血压的反应，心率轻度增快系对低血压的

6、代偿反应，其对心脏的直接作用是心率减慢。在年老体弱、心功能不全患者血压下降尤其明显。丙泊酚可以产生两种不同的血流动力学影响：持续输注时的血管扩张和心脏前负荷的降低，以及再次快速静注丙泊酚后，产生早期的、持续时间较短的血管收缩作用，显著降低心室功能、增加外周阻力[12]。说明丙泊酚可能对功能障碍的心脏功能存在不利影响。心肌细胞内Ca2+浓度的调节主要通过心肌细胞肌浆网的释放与摄取，Ca2+-ATPase负责调控肌浆网对Ca2+的摄取。有研究表明[13、14]，丙泊酚呈浓度依赖地抑制心肌细胞膜上钙通道的开放，降低兴奋收缩偶联时细胞内钙离子的浓度，是其心肌抑制作用的原因

7、之一，而对心肌细胞肌浆网释放Ca2+的功能则无明显影响。丙泊酚对正常心肌Ca2+-ATPase的活性也有影响。用不同浓度丙泊酚对离体的正常大鼠心脏功能和心肌Ca2+-ATPase的活性进行观察[15]，发现丙泊酚对心肌Ca2+-ATPase活性的影响呈双相性；低浓度(＜20μmol/L)使Ca2+-ATPase的活性升高,而≥50μmol/L时Ca2+-ATPase活性下降,说明Ca2+-ATPase活性可能是其抑制心肌舒张功能的原因之一。诸多研究表明，丙泊酚可以损害心脏的舒张功能[16、17、18]，丙泊酚影响心肌松弛的直接机制可能为：损害肌质网对钙离子的再摄取

8、[19]及