烟酸类药物的研究进展

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1、沈阳医学院学报JournalofShenyangMedicalCollege第13卷第2期2011年6月烟酸类药物的研究进展关静，霍艳艳，董春娇(国药控股沈阳有限公司质量管理部，辽宁沈阳110001)[关键词]烟酸；心血管疾病；血脂异常[中图分类号]R972．6[文献标识码]A[文章编号]1008—2344(2011)02—0110—03烟酸和烟酰胺为水溶性B族维生素，是烟酸[H]烟酸可以与脂细胞和脾脏细胞的细胞膜特异胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucle—性结合而得到证实。近年来的

2、研究证实烟酸受体otide，NAD)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nic—为孤儿受体HM74，或与其高度同源、更有亲和力otinamideadeninedinucleotidephosphate，NADP)的受体HM74A，小鼠相应的受体为PUMA．G，其的辅酶。烟酸被引入临床实践，用于治疗由于低中HM74A(GPR109A)和PUMA—G均为具有药理密度脂蛋白胆固醇(1owdensitylipoprotein—choles-活性的烟酸受体。terol，LDL-C)增多和高密度脂蛋白胆固醇(high对于烟酸通过GPR

3、109A介导抑制cAMP合成densitylipoprotein．cholesterol，HDL-C)减少所导致的机制研究，有相关报道认为烟酸的抗脂解作用的血脂异常。烟酸是冠心病治疗史上第一个显示有可能是通过激活Gi偶联的烟酸受体介导，阻断出可以减少该病死亡率的药物⋯。近年来由于对cAMP／PKA的信号级联放大系统，从而抑制脂解低HDL—C含量在心血管疾病中的重要作用认识的作用，降低体内游离脂肪酸和甘油三酯(triglycer-深入，人们对于烟酸调节HDL-C的作用产生了极ide，TG)水平。同时研究发现GPR10

4、9A可以大的兴趣。近年来研究发现，G蛋白偶联受体可被酮体物质．羟基丁酸激活J。p．羟基丁酸激活以对脂细胞和免疫细胞中的烟酸进行间接调控，GPR109A的EC50约为7501．LM。烟酸降脂的另一这一发现为烟酸治疗作用和副作用产生机制的研个作用机制为增强脂蛋白脂酶的活性，促进血浆究和烟酸类药物的开发提供了一定的理论依据。TG的水解，降低极低密度脂蛋白胆固醇(verylowdensitylipoprotein-cholesterol，VLDL-C)浓度。同1烟酸的作用机制和药理学基础时还可通过减少apoB的合成，促进极

5、低密度脂蛋1．1动脉粥样硬化机制研究动脉粥样硬化的发白(verylowdensitylipoprotein，VLDL)的分解代病机制十分复杂，目前还未完全阐明，研究认为谢而降低血浆中VLDL．C和TG的水平。有研究报是由多种因素(包括遗传与环境两方面)所致的道烟酸在微摩尔水平就可以抑制肝细胞摄取HDL-慢性疾病。目前其发病机制假说包括脂质浸润学载脂蛋白A-1，且不影响胆甾醇羧酸酯的摄取。这说、血小板聚集和血栓形成学说、平滑肌细胞克可能是烟酸升高HDL—C的主要机制，HDL．C的升隆学说、损伤反应学说、氧化反应和炎症

6、学说等。高最终可以导致胆固醇的逆转运，发挥抗动脉粥其中脂质浸润学说得到了较好的发展，认为，动样硬化作用。脉粥样硬化的发生起始于含载脂蛋白B(apoli．1．3烟酸不良反应的发生机制常见的副作用为poproteinB，apoB)的脂蛋白集中滞留黏附在内皮潮红和胃肠道副作用，如恶心和腹泻等。一般认下细胞外基质分子(尤其是蛋白聚糖)上。富含为，烟酸所引起的不良反应与其代谢有关，烟酸apoB的脂蛋白滞留在敏感、病变前状态的血管壁，及其代谢物可以引起前列腺素的释放，从而引起从而引发一系列生物学反应，最终导致动脉粥样皮肤血管扩

7、张。硬化的形成。2烟酸类药物的临床应用1．2烟酸的药理学作用基础研究证实烟酸可以通过抑制腺苷酸环化酶的活性从而降低脂肪细胞2．1烟酸单独应用在烟酸具有降低血脂浓度的中环化腺核苷一磷酸(cyclicadenosinemonophos．作用被发现以后，该药物被引入了临床研究并做phate，cAMP)的水平。Aktories认为这一过程可了相关效能的临床试验。在一项有517名高脂血能受G蛋白偶联受体介导。目前这一点也通过症患者为期96周的临床研究中观察到：在最大剂第2期关静等．烟酸类药物的研究进展量(300mg／d)时，

8、LDL—C，apoB，TC，TG，血浆腺素(prostaglandin，PG)的合成，诱导过氧化物脂蛋白(a)分别下降20％，19％，13％，28％，酶体增殖物激活受体^y(peroxisomeproliferator，ac．和40％，HDL-C上升28％。上述临床数据说明，tivatedreceptor，PPAR)表达，促进三磷酸腺苷单独使用烟酸可以有效调