HIV核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展

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1、HIV核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展章达药升3班12331171摘要：艾滋病(AIDS)是由人免疫缺陷病毒I型(HIV一1)感染引起的严重疾病。HIV属于RNA逆转录病毒。因此，逆转录酶抑制剂成为重要的治疗艾滋病的药物核苷类逆转录酶抑制剂是核苷或核苷酸结构衍生物，通过竞争性地抑制天然核苷与HIV-1逆转录酶的结合，阻碍前病毒DNA的合成。本文综述了核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂的几种代表性药物的作用原理。关键词：艾滋病；逆转录酶抑制剂；药物治疗HIV Researchprogressofnucleosidereversetranscriptasei

2、nhibitorsSummary :HIV/AIDS (AIDS) Isdeterminedbythehumanimmune-deficiencyvirus I (HIV 1) Seriousdiseasescausedbyinfection. HIV belongsto RNA retrovirus. Therefore,reversetranscriptaseinhibitorshavebecomeimportantdrugsfortreatmentofHIV nucleosidereversetranscriptaseinhibitorsa

3、rederivativesofnucleosideornucleotidestructure,throughcompetitiveinhibitionofnaturalnucleosidesand HIV-1 combinationofthereversetranscriptaseenzyme,preventingvirusesbefore DNA synthesis. Nucleotideclassthisarticleprovidesanoverviewof HIV reversetranscriptaseinhibitorofseveral

4、representativedrugsworks.Keywords:AIDS,thereversetranscriptaseinhibitor;treatment引言：艾滋病病毒(HIV)是一种RNA病毒。该病毒的表面是双脂膜。膜中包裹着2个单链RNA和一些重要的酶(如逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶)及结构蛋白质[1]。核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂作用于逆转录酶与其天然底物核苷结合的活性部位。该类药物是天然核苷的类药物，进人体内后经过多步磷酰化反应，代谢为真正的活性分子三磷酸化核苷(NRTI—PPP)，它们与内源性的dNTP竞争性地作用于酶的底物活

5、性部位[2]。由于NRTI．PPP的结构极为相似于dNTP底物，酶会将这类药物误认为是底物并将其嵌人正在延长的DNA链中一旦这些药物进人了DNA链，由于药物分子的结构中没有可与下一个dNTP进行3’—5’相连的3’—羟基。因而阻断了病毒DNA链的延长，也就抑制了HIV的复制[3]。下面介绍几种核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂：1齐多夫定：齐多夫定通过抑制病毒DNA的合成抑制病毒复制，可使CD4细胞计数升高，亦可减少病毒的垂直传播。但不良反应较多且严重，长期应用，特别是单剂治疗，可引起骨髓抑制(贫血和中性粒细胞减少)。齐多夫定亦可因为病毒基因突变而引起

6、耐药性。其合成路线：2.司他夫定：司他夫定(Stavudine又名Zerit)结构和作用机理与齐多夫定相似。在细胞内司他夫定和齐多夫定都能整合人病毒的DNA，但司他夫定的速率较慢[4]。体外试验，本品对HIV．1和HIV-2有同等抑制作用，有效浓度为0．01g／ml，对齐多夫定产生耐药性的HIV．1病毒株，本品也有抑制作用，但对乙型肝炎病毒和病原性杆菌无抑制作用。临床上适用于对齐多夫定、去羟肌苷等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。其合成路线：3.拉米夫定：拉米夫定(Lamivudine，商品名Epivir)是一种半合成二脱氧核苷酸类似物，

7、可抑制HIV逆转录酶[5]。在体外，本品对分离的HIV一1、HIV-2和齐多夫定耐药毒株具有活性。与齐多夫定连用时有协同作用。临床上与其他抗病毒剂联用治疗进展性HIV疾病。其合成路线：4.阿巴卡韦：阿巴卡韦(Abacavir，商品名Ziagen)是由多种碳环核苷类衍生物中挑选出来的人类免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制剂[6]。具有体外抗HIV活性强、生物利用度佳、易渗人中枢神经系统等特点[7]。阿巴卡韦抑制临床分离的HIV一1的效价与齐多夫定相当，比去羟肌苷作用强，但弱于扎西他滨。在MT4细胞中，阿巴卡韦与齐多夫定、奈韦拉平(nevi．rapi

8、ne)和安泼那韦(amprenavir)有很强的协同抗HIV一1作用[8]。与去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定(1ainivudine)联合