新型DACOs类抗HIV1逆转录酶抑制剂的设计合成

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1、MolecularDesign，SynthesisResearchofS-DACOAnalogsasNonnucleosideHIVReverseTranscriptaselnhibitorsCANDIDATE：XiaoFengLiuSUPERVISOR：YanPingHe(prof．)SchoolofChemicalScienceandTechnologyYunnanUniversity,Kunming650091Yunnan，ChinaMay,2013扉页：独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论

2、文中不包含其他人或集体已经发表或撰写过的研究成果，对本文的研究做出贡献的集体和个人均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：论文使用和授权说明本人完全了解云南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文和论文电子版；允许论文被查阅或借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。(保密的论文在解密后应遵循此规定)研究生签名：惜导师签名：誓牛日本人及导师同意将学位论文提交至清华大学“中国学术期刊(光盘版)电子杂志社”进行电子和网络出版，并编入CNKI系列数据库，传播本学位论文的全部或部分内容，同意按

3、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库出版章程》规定享受相关权益。研究生签名：——导师签名：日期：云南大学硕士学位论文摘要艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征，英文名称AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS。是人类因为感染人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)后导致免疫缺陷，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合征。目前，艾滋病己成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。I型人类免疫缺陷病毒(HIV—1)复制过程包括粘附、穿入、逆转录、整合、转录、翻译、装配与芽生。复制过程中，病毒RNA在转录酶催化下，

4、形成线状的双链DNA，然后才能整合到宿主细胞、通过转录、翻译、装配与出芽完成病毒的复制过程。故逆转录酶在艾滋病毒的生活史中起至关重要的作用。这也是艾滋病药物设计的最佳靶点之一。在实验室前期的系列工作中，设计合成了系列嘧啶类衍生物，从中筛选出了，活性高、毒性小并具有一定抗耐药性的嘧啶酮类化合物，作为本论文的先导化合物，利用计算机辅助设计将先导化合物与HIV逆转录酶对接，研究先导化合物与逆转录酶的作用机制。进一步根据先导化合物与RT酶的相互作用机理设计新的目标分子；论文中首先采用加强分子之间氢键的相互作用，设计和构建聚焦型嘧啶类虚拟化合物库。随后通过分子对接和分子动力学模拟进行虚拟筛

5、选确定了目标分子结构。首先以各种取代酸与对羟基溴代苯乙酮在H。P0。／TFAA体系中加热回流制得或者采用各种取代酰氯与对羟基苯乙酮反应合成侧链化合物(4一(2-溴乙酰基)取代酸酯)；关键中间体(4．环己基．2．乙基．3．氧代丁酸乙酯)则采用改进后的Clay路线制备。进而与硫脲在醇钠催化下关环制得2一硫代一5一烷基嘧啶酮，再与制得的(4一(2一溴乙酰基)取代酸酯)在K。C0。的催化下得到目标化合物。由此，该论文以方便易行的实验操作，合成了31个新的S-DACOs类衍生物，化合物的结构用1HNMR、13CNMR、IR进行了表征、部分化合物进行了ESI—MS分析，并对典型的目标化合物L

6、XF一28进行了X-ray单晶结构解析。本论文对目标化合物的体外细胞水平的抗HIV病毒活性与比利时Katholleke大学的Rega研究所合作进行，具体的抗病毒活性还在截止论文完成之时，仍在进云南大学硕士学位论文摘要行之中。关键词：HIV-1逆转录酶；NNRTIs；设计合成；结构表征II云南大学硕士学位论文摘要AbstractAIDS，acquiredimmunedefciencysyndrome(theEnglishnameistheAcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS)．Leadtoimmunodeficiencyinhumansinfe

7、cted晰mhumanimmunodeficiencyvirus(HumanImmunodeficiencyVirus，HW)，complicatedbyaseriesofopportunisticinfectionsandtumors，theseverecasescanresultindeath．Currently,AIDShasbecomeaseriouspublichealthproblemthatthreattothehealthofthepeoplearoundthew