心血管药物CardiovascularDrug

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1、第十二章心血管药物（CardiovascularDrugs）强心药抗心绞痛药抗心律失常药抗高血压药抗高脂蛋白血症药物第一节强心药物(Cardiacagents)强心药（正性肌力药,按产生正性肌力作用的途径)①抑制膜结合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的强心苷类②β-受体激动作用的β-受体激动剂类③激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂④加强肌纤维丝对Ca＋的敏感性的钙敏化药强心苷类紫花洋地黄强心苷类毛花洋地黄强心苷类毒毛旋花子强心苷类羊角拗强心苷类夹竹桃强心苷类铃兰强心苷类洋地黄毒苷

2、(Digitoxin)地高辛(Digoxin)毛花苷C(LanatosideC)毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)铃兰毒苷(Convallatoxin)洋地黄毒苷(Digitoxin)毛花苷C(LanatosideC)毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)铃兰毒苷(Convallatoxin)强心苷的作用机理：心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶连联的关键物质，胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白(tropinin)结合，解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用

3、的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。强心苷能升高胞浆内Ca2+游离，其时相和动作电位改变与收缩张力提高平行。这种作用被认为与强心苷抑制细胞膜Na+-K+ATP酶有关，Na+-K+ATP酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使3Na+个逆浓度梯度主动转运出细胞外，2个K+主动转运进入细胞内。Na+-K+ATP酶受到抑制时，细胞内Ca2+游离浓度升高，Na+/Ca2+交换加强，从而使进入细胞内的Ca2+增多，细胞浆内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物对

4、Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用。强心苷类药物的化学结构特点由苷元和糖两部分组成环A-B和C-D之间为顺式稠合B-C为反式稠合分子的形状是以U型为特征分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为β-构型3位羟基通常与糖相连接主要有两种结构类型卡烯内酯(Cardenolide)和蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide)卡烯内酯(Cardenolide)蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide)强心苷中糖的作用β-D-葡萄糖β-D-洋地黄毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基无强心作用，但它却可以改变配糖基的作用3位羟

5、基上的糖越少其强心作用越强糖苷基与配糖基相连的键为α-体或β-体对活性无影响。强心苷类药物的构效关系17-位的α,β-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的，饱和的内酯环活性较低，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。研究表明；17位的羰基氧或腈基的氮对于在心肌上Na+,K+-ATP酶的相互作用是至关重要的。另外，强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独α,β-不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合方式，尤其是C-D环的顺式是至关重要的。在甾核上的其他位置引入羟基

6、，如在C1，C5，C11，C12和C16等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换C19甲基，活性也显著降低。若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗药物。地高辛Digoxin治疗血药浓度为0.5ng/ml~1.5ng/ml，而中毒血药

7、浓度为2ng/ml临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速磷酸二酯酶(Phosphodiestesterase)磷酸二酯酶（Phosphodiestesterase，PDE）以不同的同工酶形式存在于人体细胞中，现已分离、鉴定出多种磷酸二酯酶，例如PDE-Ⅰ、PDE-Ⅱ、PDE-Ⅲ等，其中位于心肌细胞膜上的PDE-Ⅲ对于cAMP具有高亲和性和专一性，对心肌细胞内的cAMP和cGMP的浓度具有重要的调节作用。PDE-Ⅲ是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，

8、使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，经过一系列生理效应而引起心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。因此，磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）是一类具有不同于强心苷类作用机理的强心药磷酸二酯