组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药

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1、(HistamineReceptorAntagonistsandRelatedAntiallergicandAntiulcerAgents)P183第11章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药8/6/20211Histamine组胺是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变异构现象，在水溶液中80%以Nτ-H的形式(I)，20%以Nπ-H的形式（III)存在。P1838/6/20212组胺存在于外周组织，也存在于外周神经和中枢神经，本章主要讨论作用于外周组织和外周神经系统。体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形

2、式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺受体有H1、H2、H3和H4等亚型，它们生理作用各不相同。抗组胺药通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。P1838/6/20213H1受体过敏发生机制P183激活8/6/20214H2受体胃酸分泌H2受体兴奋时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏，抑制子宫收缩。在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸（环化腺核苷一磷酸，cAMP）

3、浓度升高或直接增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又称质子泵），将H+泵出细胞外，分泌胃酸。P1838/6/20215胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图腺苷三磷酸环化腺核苷一磷酸8/6/20216H3受体H3受体既可抑制组胺的释放和合成，也可调控其他神经递质的释放，因此组胺H3受体有着重要的生理功能，对心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等都有调节作用。激动剂类：有着潜在止喘、治疗心肌缺血、止泻或减少胃酸分泌作用的药物。拮抗剂类：

4、治疗癫痫等中枢神经系统疾病。P1848/6/20217H4受体H4受体与调节免疫功能有关作用于H4受体的小分子化合物目前仅开始研究，距离开发出治疗药物尚较远。P1848/6/20218HistamineH1-ReceptorAntagonistsandAntiallergicAgents第一节组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物P1848/6/20219又名吡并生，在1933年，法国人在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始了H1受体拮抗剂的研究。哌罗克生PiperoxanP1858/6/202110组胺H1受体拮抗剂可以分为

5、：一、经典的H1受体拮抗剂二、非镇静H1受体拮抗剂8/6/20211180年代以前上市，又称为第一代抗组胺药。由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；另外，由于H1受体拮抗作用选择性不够强，故常不同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。一、经典的H1受体拮抗剂P1858/6/202112乙二胺类Ethylenediamines氨烷基醚类Aminoalkyletheranalogs丙胺类Monoaminopropylanalogs三环类TricyclinesClassicalH1-Rec

6、eptorAntagonistsP1858/6/202113乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式1、乙二胺类（Ethylenediamines）P1858/6/2021141943年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；活性高，毒性较低。芬苯扎胺PhenbenzamineP1858/6/202115曲吡那敏Tripelennamine西尼二胺Thenyldiamine曲吡那敏（苯环→吡啶环）1946年发现，抗组胺作用强而持久，且副作用较小。西尼二胺（苯环→吡啶和噻吩环）的活性优于曲吡那敏。P1858/6/202116氯环力嗪Chlorcyclizine

7、布克力嗪Buclizine将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。P1858/6/202117作用强而持久（24h），具有高效和速效的特点；无镇静副作用，为非镇静性H1受体拮抗剂；其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基，为两性化合物，不易穿过血脑屏障，故大大减少了镇静副作用。左西替利嗪为其左旋体，对H1受体拮抗活性比右旋体更强，不良反应更少，为第三代抗组胺药物。（1987年）西替利嗪CetirizineP1858/6/2021182、氨烷基醚类乙二胺类的ArCH2(Ar’)N-用Ar(Ar’)C

8、HO-代替P185乙二胺类8/6/202119具有较强的H1受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌