9第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药 杜

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1、第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药定义：组胺是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变异构现象，在水溶液中80%以Nτ-H的形式(I)，20%以Nπ-H的形式（III)存在。基本概念80%4(5)-(2-氨乙基)咪唑体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺受体有H1、H2、H3和H4等亚型，它们均为G蛋白偶联受体，生理作用各不相同抗组胺药（anti-histamines）通过拮抗组胺与受

2、体的作用，治疗相应疾病。基本概念过敏发生机制与组胺H1受体被激活胞内Ca+浓度增加血管舒张、毛细血管渗透性增强，导致血浆渗出局部红肿，支气管、胃肠道平滑肌收缩等无活性组胺拮抗组胺H1受体-----抗过敏拮抗组胺H2受体-----抗胃酸胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图H2受体兴奋时能促进胃酸分泌在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。拮抗组胺H2受体-----抗胃酸组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸（cAMP）浓度升高或直接增高Ca2+

3、浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又称质子泵），将H+泵出细胞外，分泌胃酸。第一节组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物一、经典的H1受体拮抗剂—第一代二、非镇静H1受体拮抗剂—第二代三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始分类：按照化学结构分为4类1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类早在1933年，法国人Bovet在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始了H1受体拮抗剂的研究。哌罗克生一、经

4、典的H1受体拮抗剂--第一代1933始1、乙二胺类芬苯扎胺1943年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；活性高，毒性较低。芬苯扎胺曲吡那敏西尼二胺1946年发现优于曲吡那敏一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始1、乙二胺类芬苯扎胺氯环力嗪布克力嗪将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。引入亲水性基团羧甲氧基西替利嗪是抗焦虑药羟嗪的羧酸代谢物两性，不易透过血脑屏障，大大减少了镇静作用，非镇静H1受体拮抗剂第二代第三代左旋R型活性更强不良更少一、经典的H1受体拮抗剂--

5、第一代1933始2、氨烷基醚类盐酸苯海拉明1943年具有较强的H1受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：“白十黑”片的黑片中含有苯海拉明。一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始2、氨烷基醚类盐酸苯海拉明1943年8-氯茶碱（中枢兴奋药）形成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用茶苯海明常用抗晕动病药又名晕海宁、乘晕宁嗜睡和中枢抑制副作用一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始2、氨烷基醚类盐酸苯海拉明1943年茶苯海明嗜睡和中枢抑制副作用卡比沙明抗组胺活

6、性增强R>S氯马斯汀是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药起效快、作用强一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始分类：按照化学结构分为4类1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类一、经典的H1受体拮抗剂—抗过敏3、丙胺类非尼拉敏溴苯那敏这三个药物的H1受体优映体均为S（+）体后两者的抗组胺作用强而持久。临床以外消旋体供药氯苯那敏扑尔敏一、经典的H1受体拮抗剂—抗过敏3、丙胺类改造吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，为两性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静作用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断H1受体。E>Z曲普利啶在丙胺链

7、中引入双键，产生顺、反异构体，其活性显著不同（E>Z型）。活性与氯苯那敏相当优先基团在双键同侧的为Z构型，在双键异侧的为E构型一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始分类：按照化学结构分为4类1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始4、三环类两个芳环通过不同基团Y在邻位相连异丙嗪其盐酸盐称非那根,为吩噻嗪类H1受体拮抗剂。抗组胺作用比苯海拉明强而持久镇静副作用较明显。一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始4、三环类异丙嗪氯普噻吨反式（E型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明

8、的17倍，强于顺式异构体。顺式（Z型）氯普噻吨的安定作用比反式（E型）异构体大，为抗精神病药。氯丙嗪抗精神病一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始4、三环类异丙嗪氯普噻吨氯丙嗪抗精神病反式E型抗组胺顺式Z型抗精神病赛庚啶抗组胺活性比氯苯那敏和异丙嗪强。可治