作用于血液及造血器官的药物(I)

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1、第二十八章作用于血液及造血器官的药物DrugswithActionsonBloodandHematopoisis药学院药理学教研室牛秉轩联系电话:0373-3029101凝血系统纤溶系统血栓出血教学目标⒈掌握抗凝血药物（肝素、低分子量肝素、香豆素类），促凝血药（维生素K）的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。⒉熟悉抗贫血药（铁剂、叶酸、维生素B12）的临床应用及影响铁吸收的因素。⒊了解抗血小板药（阿司匹林）、纤维蛋白溶解药（链激酶、尿激酶）的作用特点；血容量扩充剂（右旋糖酐）的作用特点和临床应用。血管破损处血小板激活释放凝血物质出现纤维蛋白网生理性止血过程1.血管平滑肌收缩

2、2.血小板的黏附和聚集短暂的止血3.激活凝血系统4.纤维蛋白形成有效的止血凝血只发生在受损血管局部同时激活抗凝血系统血液凝固（即血栓形成）血液凝固相关知识血凝概念：是指血液由流动状态变成不能流动的凝胶状态过程。凝血因子：指血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。国际凝血因子命名委员会根据发现的先后顺序，以罗马数字编号的有12种，即Ⅰ---ⅩⅢ。常称作FⅠ---FⅩⅢ。凝血因子的命名Stuart-Prower因子血浆凝血活酶前体纤维蛋白稳定因子因子同义名同义名因子ⅠⅡⅢⅣⅤⅦⅧⅨⅩⅪ纤维蛋白原凝血酶原组织凝血激酶Ca2+前加速素前转变素抗血友病因子血浆凝血激酶接触因子ⅩⅢⅩⅡ附：PK

3、前激肽释放酶Ka激肽释放酶PL或PF3血小板磷脂HMWK高分子激肽原Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。因子VI,促凝血球蛋白：是活化后的第五因子，已被取消。ⅠaⅠaTFⅠⅡⅤaⅦⅧⅨⅩⅪⅫⅦaⅨaⅪaⅫaPLⅩaCa2+TFCa2+Ca2+ⅡaCa2+PLⅢⅩⅢaⅩCa2+HKKaPk内源性外源性变化方向催化方向难溶性凝血过程示意图TF：组织因子Ka：激肽释放酶Pk：前激肽释放酶HK：高分子激肽原凝血过程各种凝血因子相继激活↓凝血酶原激活复合物形成（Ⅹa-Ca2+-Ⅴa-PL）↓凝血酶原(Ⅱ)→凝血酶(Ⅱa)↓纤维蛋白原→纤维蛋白↓引起血栓形成第一节抗凝血药及促凝

4、血药一、抗凝血药肝素(Heparin)【来源与化学】1.为硫酸粘多糖，分子量大约为15000左右。2.具有强酸性，带有大量负电荷。肝素(Heparin)【来源与化学】3.因为最早是从肝脏中发现、提取的，故取名肝素。4.现在药用肝素是从动物内脏(肺)中提取，常用其钠盐即肝素钠。5.肝素多存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中。【体内过程】1.静脉给药，口服不吸收。2.单核巨噬细胞系统破坏，肾脏排出。3.抗凝活性半衰期与剂量有关。药理作用1.抗凝血作用2.降血脂作用3.抗炎作用4.抗血管内膜增生作用抗凝作用机制肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ凝血酶(Ⅱa)↓肝素-AT-Ⅲ-凝血酶复合物

5、→发挥抗凝作用↓解离↓肝素AT-Ⅲ-凝血酶复合物↓↓反复利用被单核-巨噬细胞系统清除AT-Ⅲ的特性1.AT-Ⅲ是含有赖氨酸残基蛋白酶抑制剂。2.使凝血因子（Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa）、激肽释放酶（Ka）和纤溶酶活性降低→起灭活凝血因子作用的。3.但正常情况下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱。4.肝素可明显增强抗凝血酶III的抗凝活性→可使其抗凝血作用升高→达千倍以上。肝素使AT-Ⅲ抗凝活性增强机制肝素与AT-Ⅲ结合形成肝素-AT-Ⅲ复合物使AT-Ⅲ构型发生改变活性部位（精氨酸残基）充分暴露加速AT-Ⅲ（精氨酸）与凝血因子（丝氨酸）通过肽键的结合形成肝素-AT-Ⅲ-凝血酶复合物并抑

6、制这些凝血因子的活性使其灭活起抗凝作用；作用特点1.口服无效，只能静脉给药。2.肝素作用的靶点多→可灭活多个凝血因子---Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、激肽释放酶（Ka）和纤溶酶。3.体内、外均有强大抗凝作用（肝素1u能使1ml血浆不凝）。4.抗凝作用迅速（肝素iv10min起效），但维持时间短（大约3-4h）。临床用途1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成和扩大,对已形成血栓无溶解作用。2.体内、外抗凝：用于心血管手术、体外循环、血液透析、心导管检查等。3.DIC--早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗引起的出血。常见血栓栓塞性疾病不良反应及用药注意事项1.自发性出

7、血：预防和处理：（1）定期监测凝血时间；（2）停用肝素；（3）应用特效对抗解毒剂—鱼精蛋白。2.血小板减少：产生肝素依赖性抗血小板抗体。3.骨质疏松：可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。4.过敏反应：很少见。1mg鱼精蛋白可中和100U肝素禁忌症1.肝肾功能不全者禁用。2.有出血倾向者（溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等）3.孕妇使用引起：先兆流产、早产、死胎和畸胎。低分子量肝素(LMWH)【常用制剂】依诺肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素、洛莫肝素【给药途径】1.静脉给药2.皮下注射作用特