作用于血液及造血器官药物

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1、第二十九章作用于血液及造血器官的药物(Drugsusedtotreatdiseaseoftheblood)教学目的、要求1．掌握肝素、铁剂、叶酸和维生素B12的药理作用、作用机制及临床应用。2．熟悉香豆素类和维生素K的作用机制及临床应用。3．了解其它作用于血液和造血器官的药物。第一节概述一、血液凝固(bloodcoagulation,bloodclotting)是由一系列凝血因子参与的复杂的蛋白质水解活化过程；最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白、网罗血细胞而成血凝块。二、抗凝血药(anticoagulants)是一类能干扰生理性凝血过程而阻止

2、血液凝固的药物；临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。包括抗凝药、抗血小板药物、纤维蛋白溶解药。凝血机制图示HMWK高分子激肽原Ka：激肽释放酶TPL：组织凝血活素PL：血小板磷脂三、凝血机制第二节抗凝药Ⅰ.凝血酶间接抑制药肝素、低分子量肝素。Ⅱ.凝血酶直接抑制药重组水蛭素。Ⅲ.维生素K拮抗药香豆素类。【肝素】heparin;heparinar(一)化学结构和来源肝素是一种分子中带有大量负电荷的硫酸化糖胺聚糖，这决定了它具有强大抗凝作用；因与硫酸和羧酸共价结合而呈强酸性。猪→肺、肠粘膜；牛→肺；最初→得自肝。体内存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞。(二)体

3、内过程MW大(3～30kD,15kD),是一种极性、水溶性的大分子；其分布局限于血管内，不易透过生物膜，po不吸收；肌内注射易引起局部刺激和出血症状，应避免；皮下注射20-60min起效，1-2h达血药峰浓度。临床常iv.以零级动力学代谢，抗凝活性t1/2与剂量呈正相关。(三)药理作用1.抗凝作用特点→体内外抗凝均强大、快。机制:肝素与AT-Ⅲ结合→AT-Ⅲ的构象改变→活性部位(精AA)充分暴露→加速(1000倍)AT-Ⅲ与凝血酶的结合→AT-Ⅲ-凝血酶复合物→Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa(丝AA)失活→抗凝血作用。肝素-AT-Ⅲ-凝血酶复合物一旦形成→肝素

4、从复合物上解离→与另一分子AT-Ⅲ结合→反复循环利用。AT-Ⅲ-凝血酶复合物被单核-巨噬细胞系统所清除。2.降血脂:使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中CM和VLDL,发挥降血脂作用。3.抗炎作用抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。4.抑制血管平滑肌增生，抗血管内膜增生作用→产生抗动脉粥样硬化效应。5.抗血小板聚集。(四)临床应用1.防治血栓栓塞性疾病深V血栓、肺栓塞、外周A栓塞等。2.治疗早期弥散性血管内凝血(DIC)各种原因引起均有效。3.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。4.体外抗凝心导管检查、体外循环及血液透析等。(五)不良反应1.自

5、发性出血主要有各种粘膜、伤口出血和关节腔积血。轻度肝素过量→停用；重度过量→用鱼精蛋白(强碱性蛋白，带正电荷)对抗。鱼精蛋白每次不可超过50mg.2.血小板减少症:发生率约5%.3.过敏反应少见；如哮喘、荨麻疹、结膜炎等。4.其它长期→骨质疏松和骨折；短暂性的血小板↓;孕妇应用可致早产和死胎.(六)禁忌症对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、严重高血压、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、产后、外伤及术后等禁用。【低分子量肝素】代表药依诺肝素钠(lowmolecularweightheparin,LMWH)1.分子量小(小于7kD),由普

6、通肝素直接降解或分离获得；2.选择性作用于Ⅹa因子，抗因子Ⅹa/Ⅱa活性比值为1.5-4.0,对血小板的影响较小；使抗血栓作用与出血作用分离；3.F高，半衰期长；体内不易被消除；4.以一级动力学经肾排泄，肾衰竭者禁用；5.量-效关系比肝素更明显；用于防治血栓形成、急性心肌梗死等；6.血小板减少症的发生率比肝素低；引起的出血并发症少；7.临床常用的制剂有依(伊)诺肝素、替地肝素、阿地肝素等。【香豆素类】coumarins双香豆素(dicoumarin;dicoumarol;败坏翘摇素)华法林(warfarin;华福灵；酮苄香豆素；苄丙酮香豆素；杀鼠酮)醋硝香豆

7、素(acenocoumarol;新抗凝；硝苄丙酮香豆素；双香豆素乙脂；心德隆)(一)体内过程华法林po吸收快而完全；F高，近100%;血浆蛋白结合高,达97%以上；半衰期约10～60h.(二)药理作用最主要是抗凝作用。特点→在体内发挥抗凝作用，体外无效。机制本类药是VitK的拮抗剂，抑制VitK在肝由环氧型向氢醌型转化，从而阻止VitK的反复利用。VitK是γ-羧化酶的辅酶，其循环受阻→影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体、抗凝血蛋白C及抗凝血蛋白S的γ-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段→影响凝血过程。另外，本类药对体内已形成的凝血

8、因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C及抗凝血蛋白S无直接