作用于血液及造血器官的药物ZJX

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1、作用于血液及造血器官的药物血液系统血液：血浆[血浆蛋白（白蛋白、球蛋白、纤维蛋白）]血细胞（红细胞、白细胞、血小板）造血器官：骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏生理性止血凝血过程凝固抗凝抗凝血酶Ⅲ活性蛋白C组织因子途径抑制物抗凝血酶Ⅲ活性蛋白C组织因子途径抑制物抗凝血药抗血小板药纤维蛋白溶解与抑制药抗凝血药纤维蛋白溶解药与抑制药抗血小板药促凝药抗贫血药及造血细胞生长因子血容量扩充药肝素：肝素、低分子肝素、依诺肝素抗凝血药香豆素类：双香豆素、华法林、醋硝香豆素第一节抗凝血药肝素来源和化学体内过程药理作用临床应用不良反应禁忌症药物相互作用肝素

2、来源和化学1916年，首次在肝脏中发现，多种脏器中（肺和肠粘膜），目前广泛应用体内过程肝素是带大量阴电荷的大分子，不易通过生物膜，口服不被吸收，常静脉注射给药。肝素抗凝活性t1/2因给药剂量而异，静脉注射100U/kg、400U/kg、800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1h、2.5h和5h。肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障碍患者，t1/2明显延长。在体内、体外肝素均有强大抗凝作用。肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）肝素分子与AT-Ⅲ结合后，使AT-Ⅲ构型改变，活性部位充分暴露，并迅速与因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa等结

3、合，并抑制这些因子。肝素——药理作用肝素肝素AT-Ⅲ肝素-ATⅢ丝氨酸蛋白酶ⅡaⅨaⅩaⅪaⅫa抗凝血酶Ⅲ肝素分子与AT-Ⅲ结合后，使AT-Ⅲ构型改变，活性部位充分暴露，与因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa等结合，并抑制这些因子。抗凝作用外，肝素还具有：①使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL发挥调血脂作用②抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用③抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用④抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝血酶的结果（凝血酶促进血小板聚集）肝素——药理作用1．血栓栓塞性疾病。2．弥散性血管内凝血（

4、DIC）。3．防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。4．体外抗凝。肝素——临床应用出血：粘膜、关节腔、伤口，控量、PTT鱼精蛋白对抗【与肝素形成稳定复合物，使肝素失活】血小板减少症：5%，用药后7-10天一过性血小板聚集【免疫反应，肝素促进PF4（激活血小板释放）释放，结合，形成肝素-PF4-IgG】3．其他偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。肝素——不良反应对肝素过敏有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先

5、兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。肝素——禁忌症肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与ACEI合用可引起高血钾肝素——相互作用低分子量肝素（LMWH）LMWH分子链较短，不能与AT-Ⅲ和凝血酶同时结合形成复合物，因此主要对Ⅹa发挥作用常用：依诺肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素及洛莫肝素用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心

6、肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。低分子量肝素（LMWH）双香豆素华法林苄丙酮香豆素醋硝香豆素香豆素类（口服抗凝药）华法林口服吸收快、完全，生物利用度几乎为100%，吸收后99%以上与血浆蛋白结合，Vd小。tpeak2～8h，但药效的tpeak比达峰时间长。肝代，肾排，t1/2约40h。作用维持2～5天。双香豆素口服吸收慢、不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，与其他血浆蛋白结合率高的药物同服游离药物升高。可通过胎盘屏障。香豆素类——体内过程香豆素类是维生素K（凝血维生素）拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化

7、，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ－羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。香豆素类体外抗凝无效。香豆素类——药理作用维生素K维生素K作用示意图KH2氢醌型维生素K，KO环氧型维生素K维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。因子上谷氨酸残基必须在肝微粒体酶系统羧化酶的作用下形成9～12个γ-羧谷氨酸，才能使这些因子具有与Ca2+结合的能力，并连接磷脂表面和调节蛋白，从而使这些因子具有凝血活性。在羧化反应中，氨醌型

8、维生素K被转为环氧型维生素K，后者在NADH作用下还原为氢醌型，继续参与羧化反应。临床应用：口服用于防治血栓栓塞性疾病心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。不良反应：应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓慢静脉