早期强化胰岛素治疗在2型糖尿病中的作用

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早期强化胰岛素治疗在2型糖尿病中的作用 参与研究的临床中心中山大学附属一院中山大学附属二院中山大学附属三院南京大学鼓楼医院四川大学华西医院中南大学湘雅二院贵阳医学院附属医院广西医科大学附属一院福建医科大学附属一院 提纲传统疗法的不足1早期胰岛素强化治疗的尝试2不同干预方式的比较3不同干预方式疗效差异的机制探讨4总结5 传统的2型糖尿病阶梯治疗模式 现有的2型糖尿病阶梯治疗DiabetesCare2006,29:1963-1972 传统的单药治疗下血糖逐年增高UKPDS34.Lancet1998;352:854–865饮食治疗格列苯脲二甲双胍 血糖控制情况（中国，2003年）11.5中国糖尿病控制现状———指南与实践的差距亚洲糖尿病治疗现状调查1998,2001及2003年中国区结果介绍 β细胞功能与糖尿病病程Diabetes2008;57:1638-1644,IGT:impairedglucosetolerance;DM2h:newlydiagnoseddiabetesby2-hglucosefromOGTTDMF:newlydiagnoseddiabetesbyfasting;DM:newlydiagnoseddiabetesbyfastingand2-hglucoseandestablisheddiabetesondiet/exerciseonly 新诊断T2DM患者β细胞功能李延兵,翁建平等。中华医学杂志2006,86(36)：2537-2541A：FPG<6.1mmol/l(n＝48)B：7.0mmol/l≤FPG<9.0mmol/l(n=125)C：9.0mmol/l≤FPG<11.1mmol/l(n=130)D：FPG≥11.1mmol/l(n=97)ABCDABCD β-celldysfunctionHyperglycemia(“glucosetoxicity”)ElevatedLipids(“lipotoxicity”)AmyloidfibrillisationanddepositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessingProgressivelossofβ-cellfunctionismultifactorial 提纲传统疗法的不足1早期胰岛素强化治疗的尝试2不同干预方式的比较3不同干预方式疗效差异的机制探讨4总结5 早期控糖的收益：代谢记忆代谢记忆持续高血糖状态在靶器官细胞中留下代谢“印记”，即使此后血糖良好控制，发生并发症的可能性也将大增，而早期控制血糖则可减少并发症的发病。 UKPDS:控制血糖则可减少并发症UKPDS35BMJ2000;321:405-412危险下降（%）-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43% 代谢记忆：UKPDS后续研究NEnglJMed,2008;359:1577-89在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异 代谢记忆：UKPDS后续研究NEnglJMed,2008;359:1577-89 新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗的部分临床研究研究者例数年龄（岁）体重指数（kg/m2)基线HbA1c(%)治疗方式治疗时间（d)半年血糖缓解患者比例（%）1年血糖缓解比例（%）Ilkova135026.911.0CSII1469Ryan165230.811.8MDI14~2144Li（李延兵）138492510.1CSII146747.1翁建平3649259.9CSII14祝方22462610.3CSII1468.2ILKOVAH,etal.DiabetesCare,1997;20(9):1353-1356.RYANEA,etal.DiabetesCare,2004;27(5):1028-1032.LIY,etal.DiabetesCare,2004;27(11):2597–2602.翁建平等.中国糖尿病杂志,2003;11(1):10-15.祝方等.中国糖尿病杂志,2003;11(1):5-9. 短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM短期效果——控制代谢，改善β细胞功能李延兵翁建平等.中山大学学报（医学科学版）,2004;25:359-363t/分胰岛素(pmol/L)CSII之前CSII之后 短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM长期效果——诱导血糖长期缓解 138例新诊断的2型糖尿病患者12例原发失效，126例完成试验男性78例，女性48例，年龄48.6±11.7岁，BMI25.1±3.7Kg/m2FBG13.3±4.4mmol/L，PBG18.7±6.1mmol/LGHbA1C10.0±2.2%胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG<6.1mmol/l，PBG(2h)<8.0mmol/l随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗IVGTT测定胰岛β细胞功能InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602 InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction（%）李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602 Figure1.Thecomparisonofβ-cellfunctionbeforeandafterCSIIbetweentheremission(n=32)andnonremission(n=36)groups.*P＜0.05.InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602 结论短期CSII强化可在新诊断2型糖尿病患者中诱导长期血糖控制患者长期的血糖控制和β细胞功能恢复，尤其是AIR的恢复有关。李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602 疑问？强化治疗的这种作用到底是胰岛素特有的还是仅为高糖毒性的解除？使用OHA能否达到同样效果？各种强化方案对长期血糖控制有无区别？ 提纲传统疗法的不足1早期胰岛素强化治疗的尝试2不同干预方式的比较3不同干预方式疗效差异的机制探讨4总结5 不同治疗方法对细胞体积的影响细胞体积(%)Diabetes2003;52:102-110胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对细胞体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效! 新诊断T2DM胰岛素和格列苯脲治疗2年细胞功能比较InsulinglibenclamideDiabetesCare2003;26:2231–2237早期胰岛素注射比格列苯脲更有效延长内源性胰岛素分泌及改善的更好控制代谢血糖 胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者β细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者β细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究2004年9月至2007年10月多中心、随机、平行组临床试验比较不同干预方式对新诊断2型糖尿病患者血糖控制和β细胞功能改善的作用翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 研究时间表2003草拟研究方案20044～8月：启动会及多次研究者会议9月：研究启动200610月：完成入组200710月：完成全部1年随访 目的在新诊断的2型糖尿病患者中比较短期胰岛素强化治疗（包括MDI和CSII）与口服降糖药在血糖控制、缓解率以及β细胞功能方面的疗效翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 参与中心华南的9个中心广州中山大学附属第一医院广州中山大学附属第二医院广州中山大学附属第三医院贵阳医学院附属医院南京大学医学院附属鼓楼医院中南大学湘雅医学院附属第二医院四川大学华西医院广西医科大学第一附属医院福建医科大学第一附属医院 入排选标准入选标准2型糖尿病（1999年WHO诊断标准）从未接受降糖治疗年龄：25~70岁空腹血糖：7.0~16.7mmol/L排除标准糖尿病急性或严重慢性并发症合并严重的疾病检测谷氨酸脱羧酶抗体阳性青少年起病的成年型糖尿病以及线粒体糖尿病患者翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 试验流程1yearβcellfunctionRemissionrateEndpoints:CSII,n=137OHA,n=121n=410MDI,n=124βcellfunction研究设计-多中心、随机对照研究血糖控制目标：FBG<6.1mmol/L,PBG<8.0mmol/L维持2周run-inperiodβcellfunctionrandomizationAfterintervention翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 基线资料CSIIMDI口服降糖药数量133118101男性(n)888158年龄(岁)50(11)51(10)52(9)体重指数(kg/m²)25.1(3.0)24.4(2.7)25.1(3.3)空腹血糖（mmol/L)11.3(3.3)11.5(3.2)10.8(2.9)餐后2小时血糖（mmol/L)16.1（5.5）17.5（5.5）16.6（5.0）HBA1c（％）9.8（2.3）9.7（2.3）9.5（2.5）甘油三酯(mmol/L)1.7（1.4）1.7（1.4）1.8（1.1）总胆固醇（mmol/L)5.2(1.2)5.4(1.2)5.4(1.2)HDL-C（mmol/L)1.2（0.3）1.3（0.4）1.3（0.4）LDL-C(mmol/L)3.0(1.0)3.2(0.9)3.1(0.8)游离脂肪酸（mmol/L)0.76（0.39）0.70（0.27）0.73（0.22）AIR(pmol/L/min)-62(421)-7(347)-95(452)PI/IRI(%)23.8(17.5)26.5(22.6)28.4(22.2)HOMAB33.6(45.6)38.3(36.9)50.0(60.6)HOMAIR6.0(5.6)6.7(5.7)6.9(8.6)翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 总组结果平均空腹血糖11.2mmol/L，BMI25kg/m2352名患者（92.1％）完成短期强化治疗，在7.9天内达到血糖控制目标331名患者完成1年随访最高日剂量CSII0.68IU/kgMDI0.74IU/kg口服降糖药组格列齐特160mg+二甲双胍1500mg(中位数）1年缓解率42%翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 三种干预方式对糖脂毒性的改善一致FPG******HbA1c*************：与治疗前比较P<0.05翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 三种干预方式治疗后Homa值显著改善HOMA-BHOMA-IR治疗前后比较各组P均小于0.05翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 三种干预方式同样有效改善AIR翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 血糖达标率和达标时间差异达标定义为FPG<6.1mmol/L，2hPG<8.0mmol/L达标率（%）达标时间（天）1098765432197.1%5.69.3翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 p<0.05%CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA%p=0.038p=0.011∆PI/IRIPI/IRI翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 胰岛素治疗组1年缓解率更高26.7%44.9%51.1%缓解率复发风险44%31%翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 缓解组的特征缓解组非缓解组p值例数148183男性（n)1041100.055年龄（岁）50520.0157BMI（kg/m2)治疗前25.524.3＜0.0001空腹血糖（mmol/L)治疗前10.811.60.014治疗后6.27.0＜0.0001餐后2小时血糖(mmol/L)治疗前16.417.00.337治疗后7.28.5＜0.0001HbA1c(%)治疗前9.210.00.004治疗后7.78.10.029达标时间6.16.70.048年龄较轻,体型较胖,治疗后血糖控制更好,更快获得血糖控制翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 1年时胰岛素组AIR保持更好翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 安全性数据没有发生严重低血糖事件平均体重没有改变胰岛素组没有报告胰岛素泵相关副作用或者注射部位反应口服降糖药组14例腹泻及其他胃肠道副作用（二甲双胍）有7例因为对药物不耐受而退出研究翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 轻度低血糖发生比例无差异翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 结论2~5周强化治疗（CSII、MDI、口服降糖药）改善血糖控制改善β细胞分泌功能改善胰岛素抵抗改善血脂谱诱导长期血糖缓解解除高糖毒性翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 结论再次证实在新诊断T2DM患者中早期控制血糖能有效改善β细胞功能，诱导部分病人长期缓解第一次用头对头试验证实，短程CSII、MDI治疗长期疗效优于OHA短期CSII强化治疗并不显著增加低血糖发生率，也不显著增加体重翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 提纲传统疗法的不足1早期胰岛素强化治疗的尝试2不同干预方式的比较3不同干预方式疗效差异的机制探讨4总结5 不同干预方式间疗效差异的探讨本研究提示解除糖脂毒性的速度不同胰岛素组更多患者更早达到血糖控制目标改善胰岛素分泌质量程度不同胰岛素组改善胰岛素分泌质量更好β细胞功能的保持程度不同1年时胰岛素组AIR保持更好胰岛素带来更加彻底的β细胞休息 其它文献报道胰岛素的抗炎作用胰岛素的抗凋亡作用不同干预方式间缓解率差异的探讨 胰岛素的抗炎作用诱导转录胰岛素核因子κB(NFκB)致炎因子黏附因子产生活性氧(ROS)的酶ROSIκB(aninhibitorofNκB)JClinEndocrinolMetab2001;86:3257-3265 胰岛素的抗炎作用*，P<0.05JClinEndocrinolMetab2001;86:3257-3265 胰岛素的抗炎作用早期胰岛素干预促进肌肉中Glut4基因及蛋白的表达降低肝脏中PEPCK蛋白水平升高IĸBa蛋白降低NFĸBp65DNA结合活性降低肝脏及肌肉中编码TNFa的mRNAs水平降低肝脏中IL-1β水平毕艳翁建平等ActaDiabetol2008;45:167–178 胰岛素的抗凋亡作用IFN-γ大鼠胰岛素瘤细胞系INS-1胰岛素BiochemBiophysResCommun2003;310:852–859 胰岛素的抗凋亡作用****和其他胰岛素相比，P<0.05.***BiochemBiophysResCommun2003;310:852–859 胰岛素的抗凋亡作用剂量依赖性抗凋亡作用抑制核小体释放的百分比％nMBiochemBiophysResCommun2003;310:852–859 胰岛素的抗凋亡作用胰岛素胰岛素受体胰岛素受体底物－2(IRS-2)PPI3-K(phospho-inositol3-kinase)PKB(phosphokinaseB)FKHR(forkheadinrhabdomyosarcoma)orFoxO1(forkhead-Otranscriptionfactor1)PDX1(pancreaticduodenalhomeoboxgene1)表达结合磷酸化激活失活磷酸化Pβ细胞增殖β细胞存活Eur.J.Clin.Invest.2004;34:249–255.细胞外细胞内 胰岛素的抗凋亡作用WistarGK-赋形剂GK-格列本脲GK-那格列奈GK-胰岛素BiochemJ2008;412:93-101. 药物治疗6周后，分离大鼠胰腺B细胞培养，以22mM葡萄糖刺激，在电镜下观察分泌囊泡与细胞膜附着情况。Wistar大鼠，分泌囊泡附着在细胞膜上。GK大鼠，附着在细胞膜上的囊泡明显减少。那格列奈或胰岛素治疗可部分改善分泌囊泡附着情况。格列本脲组无显著改善。结果以均数±标准误表示**P<0.01，vs.赋型剂组#P<0.01，那格列奈组vs.格列本脲组各组N=6BiochemJ2008;412:93-101. 胰岛素从多方面保护b细胞功能b-celldysfunctionHyperglycemia(“glucosetoxicity”)ElevatedLipids(“lipotoxicity”)AmyloidfibrillisationanddepositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessing 提纲传统疗法足够了吗？1早期胰岛素强化治疗的尝试2不同干预方式的比较3不同干预方式疗效差异的机制探讨4总结5 总结UKPDS十年随访研究显示：早期强化血糖控制可维持减轻微血管并发症的益处，还显著减少心肌梗塞发生，降低全因死亡在疾病早期使用短程胰岛素强化干预，可促进Β细胞修复，延缓病程进展；使用胰岛素疗效优于OHA，且不显著增加低血糖及体重增加的风险 强化降糖血糖良好控制低血糖依从性不佳体重增加疗效的争议 比我们现在做到的更早开始胰岛素治疗和胰岛素强化治疗，生活质量不会因胰岛素的使用而受到影响。