AMI患者血尿酸水平与冠脉病变程度的相关性研究

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Ａ分类号：密级：ＵＤＣ：编号：安徽医科大学学位论文ＡＭＩ患者血尿酸水平与冠脉病变程度的相关性研究Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍｕｒｉｃａｃｉｄａｎｄｃｏｒｏｎａｒａｒｔｅｒｌｅｓｉｏｎｓｉｙｐｙ＞ａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｍｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｐｙ梁丰指导教师姓名王爱玲教授安徽医科大学第一附属医院＿＿＿申请学位级别硕士专业名称内科学（心血管病）－－８－０３论文答辩日期２０１提交论文日期２０１１８０５７学位授予单位和日期安徽医科大学答辩委员会主席圣＿汤兴评阅人双盲２０１８年５月 安徽医科大学ANHUIMEDICALUNIVERSITY硕士学位论文AMI患者血尿酸水平与冠脉病变程度的相关性研究Relationshipbetweenserumuricacidandcoronaryarterylesionsinpatientswithacutemyocardialinfarction作者姓名梁丰指导教师王爱玲教授学科专业内科学（心血管病）研究方向心肌梗死的防治论文工作时间2015年7月至2018年3月2018年3月 学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。学位论文作者签名：日期：ｉ．乂—欢＇｝，〕十ｊ学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构迭交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表，并可以以电子、网络及其他数字媒体形式公开出版，并同意编入ＣＮＫＩ《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定。学位论文作者签名导师签名：曰期曰期 目录英文缩略词对照表……………………………………1中文摘要…………………………………………………2英文摘要…………………………………………………4正文………………………………………………………61前言…………………………………………………62资料与方法…………………………………………113结果…………………………………………………124讨论…………………………………………………155结论…………………………………………………17参考文献………………………………………………18附录…………………………………………………………21致谢…………………………………………………………22综述及参考文献……………………………………………23 英文缩略词对照表（Abbreviation）英文缩写英文全称中文全称AMIacutemyocardlialinfarction急性心肌梗死SUAserumruicacid血尿酸PCIPercutaneouscoronaryintervention经皮冠状动脉介入术rcorreleationcoefficient相关系数CHDcoronaryheartdisease冠心病LCAleftcoronaryartery左冠状动脉RCArightcoronaryartery右冠状动脉LCX(leftcircunmflexartery左回旋支LADleftanteriordescending左前降支STEMINST-segmentelevationmyocardialinfarctionST段抬高型心肌梗死non-ST-segmentelevationmyocardialNSTEMI非ST段抬高型心肌梗死infarctionLDL-Clowdensitylipoprotein低密度脂蛋白胆固醇TCserumtotalcholesterol总胆固醇HDL-Chighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇TGTriglyceride甘油三脂βregressiioncoeffici回归系数tT-statistict检验统计量SEstandarderror标准误1 AMI患者血尿酸水平与冠脉病变程度的相关性研究中文摘要目的：研究急性心肌梗死（Acutemyocardialinfarction，AMI）患者的血尿酸（serumuricacid，SUA）水平与其冠状动脉病变严重程度之间的相关性。资料与方法：通过收集2015年6月~2017年2月安徽医科大学第一附属医院心血管内科245例确诊为急性心肌梗死并行经皮冠状动脉介入术（Percutaneouscoronaryintervention，PCI）患者的一般临床资料，再按照临床上高尿血酸的诊断标准，根据患者SUA水平分为SUA正常组（188例）和SUA增高组（57例），根据冠脉病变数目和Gensini积分评价其冠脉病变的范围和严重程度，从而比较两组之间的一般临床资料以及分析患者SUA水平与其冠脉病变的范围及程度的相关性，并且运用多重线性回归来分析AMI患者冠脉病变程度的可能影响因素。结果：SUA增高组与SUA正常组的患者在高血压构成比、血清总胆固醇、甘油三脂和血清低密度脂蛋白胆固醇之间的比较有差异，并且差异具有统计学意义（P<0.05）；血尿酸增高组冠状动脉造影术后慢血流的发生率(29.8%)大于正常组(10.1%)(P＜0.05)，冠脉病变三支组患者的SUA水平高于冠脉病变双支组及单支组患者的SUA水平，冠脉病变双支组患者的SUA水平高于冠脉病变单支组患者的SUA水平（P<0.05）；相关分析结果表明，高血压、糖尿病、血清总胆固醇、血清低密度脂蛋白胆固醇、SUA水平与Gensini积分有关(r分别为0.401、0.275、0.416、0.396、0.450，P<0.05)；多元线性回归分析的结果表明，高血压、血清低密度脂蛋白胆固醇、SUA水平为冠脉狭窄程度的独立影响因素(P<0.05)。所建立的多元回归方程为：Y(Gensini积分)=16.9+0.14×高血压+0.12×LDL-C(mmol/L)+0.42×血尿酸(umol/L)。2 结论：AMI患者血尿酸水平与冠脉病变的严重程度存在相关，因此冠心病患者SUA水平的监测对于冠脉病变严重程度的评估及冠心病的防治均有重要的临床意义。关键词急性心肌梗死；血尿酸；冠脉病变程度；相关3 RelationshipbetweenserumuricacidandcoronaryarterylesionsinpatientswithacutemyocardialinfarctionAbstractObjective:Toexploretheinfluenceofthelevelofserumuricacidofacutemyocardialinfarctionpatients(AMI)tothedegreeofcoronaryartery.MethodsIn:FromJune2015toFebruary2017,wecollectedclinicaldataof245patientswhodiagnosedwithacutemyocardialinfarctionwithparallelthepercutaneouscoronaryintervention(PCI)incardiologyofthefirstaffiliatedhospitalofAnhuiMedicalUniversity.Accordingtotheclinicaldiagnosisofhighuricacidstandards,wedividedpatientsintonormalgroup(188cases)andincreasedgroupoftheserumuricacid(57cases),andcomparedgeneralclinicaldatabetweenthetwogroups,andanalyzedthecorrelationofserumuricacidlevelwiththeranganddegreeofcoronaryarteryofacutemyocardialinfarctionpatients.Weanalyzedtheinfluencingfactorsofthedegreeofcoronaryarterylesionsinpatientswithacutemyocardialinfarctionbyusingmultiplelinearregressionanalysis.Results:Therearestatisticallysignificantdifferencesinhypertensionprevalence,serumtotalcholesterol,triglyceride,lowdensitylipoproteinbetweentheincreasedserumuricacidandnormalgroup(P<0.05);Theincidenceofcoronaryslowflowinhighserumuricacidgroupafterpercutaneouscoronaryinterventionwas29.8%，whichwashigherthanthatinthenormalgroup(10.1%)(P＜0.05)．Thethreegroupsofserumuricacidlevelishigherthancoronarylesionscoronaryarterylesionswithdoubleandsinglegroup(P<0.05),andcoronaryarterylesionswithdoublebranchofserumuricacidlevelishigherthansinglegroup,(P<0.05).Theresultsofcorrelationanalysisshowthathighbloodpressure,diabetes,serumtotalcholesterol,lowdensitylipoprotein,serumuricacidlevelisassociatedwithgensiniscore(rrespectivelywas0.401、0.275、0.416、0.396、0.450,P<0.05);Theresultsofmultiplelinearregression4 analysisshowthatthehighbloodpressure,lowdensitylipoprotein,serumuricacidlevelweretheindependenceinfluencingfactorsforthedegreeofcoronaryarteryofacutemyocardialinfarctionpatients(P<0.05).Themultipleregressionequationwas:y(Gensiniscore)=16.9+0.14×hypertension+0.12×LDL-C(mmol/L)+0.42×serumuricacid(umol/L).Conclusion:Therewascorrelationforserumuricacidlevelwithdegreeofcoronaryarteryofacutemyocardialinfarctionpatients.Sothemonitoringofserumuricacidlevelinpatientswithcoronaryarterydiseasehadimportantclinicalsignificanceinassessingofthedegreeofcoronaryarterydiseaseandpreventingandtreatingforcoronaryheartdisease.Keywords：Acutemyocardialinfarction;Serumuricacid;DegreeofCoronaryArtery;correlation5 AMI患者血尿酸水平与冠脉病变程度的相关性研究1前言冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronaryatheroscleroticheartdisease）又被大家简称为冠心病（coronaryheartdisease，CHD），是指因为冠脉发生了粥样硬化性的病变或者炎症、栓塞等其它的原因，这些原因可以引起冠脉管腔的堵塞，使致冠脉管腔发生了狭窄，甚至完全闭塞，导致冠脉内正常血流减少或完全中断，最终引起闭塞部位及远端心肌细胞缺氧、缺血甚至急性的完全坏死，导致急性心肌梗死。冠状动脉起源于主动脉窦，之后分为不同的分支，且不同的分支在心脏中分布也不相同，因此依据冠脉在心脏中分布的不同，将冠脉分为左冠状动脉（leftcoronaryartery，LCA）和右冠状动脉(rightcoronaryartery，RCA)两个主要分支。其中左冠状动脉主干在其下缘位置又再细分左回旋支(leftcircunmflexartery，LCX)和左前降支(leftanteriordescendingartery，LAD)，又时也有第三支血管的分成，称之为中间支。心肌不同区域的血供主要由不同的冠脉提供，其中LAD主要为左心室前壁、前上2/3室间隔等区域提供血供，LCX主要为左心室侧壁和后壁等区域提供血供。RCA主要是右心房和右心室等区域提供血液供应。在左右冠状动脉及其分支之间可能存在数个交通支，这为闭塞血管远端心肌的能够接受其它血管的血供提供了可能。冠状动脉粥样硬化性病变既可以累及一支血管，也可以同时累及多支血管，因此不同患者，其冠脉病变的支数、区域、严重性及临床症状的表现不是完全相同的。因此按照冠心病患者的临床表现和病理解剖的不同，将冠心病分为5类[1]，分别是无症状型或隐匿型冠心病：这类冠心病的患者没有在运动、紧张等增加心肌氧耗等情况下出现胸骨后疼痛、心悸等典型的临床表现，但是其心电图得检查够发现有ST段或者T波的改变，这说明该类患者存在心肌细胞缺血的改变，或者利用心肌细胞对对某些核素选择性摄取的特性行心肌灌注显像检查也是能够发现这类患者存在心肌细胞灌注的不足的改变，但是没有组织形态的变化；心绞痛：典型的临床症状症状是因运动、饱食等机体需氧量增加的情况下出现的一过性的心肌供血不足而产生的发作性胸骨后疼痛，持续时间长多为数分钟；心肌梗死：是指冠状动脉的管腔发生了部分甚至完全的闭塞，导致闭塞部位及其6 远端血流减少或者安全中断，使心肌细胞严重缺血，从而引起心肌缺血性坏死；④缺血性心肌病：长期的、慢性的心肌缺血和坏死使心肌细胞发生了纤维化的改变，主要临床症状可以表现为心律失常、心脏增大和心力衰竭等；⑤猝死：是指患者在始料未及的情况下，其心脏搏动突然发生停止而导致的死亡，具有突发性、紧急性、严重性等特点，大多数的原因是因心肌既往有缺血性病变并且该缺血区域的局部发生了电理生理的紊乱并最终引起严重心律失常，其中临床上最常见的心律失常类型是能够在极短时间内产生严重后果的快速性室性心律失常，分别为如室性心动过速和心室颤动，其次见的心律失常的类型是缓慢性心律失常，无脉性点活动（pulselesselectricalactivity，PEA）是较为较少的心律失常的类型。近年根据治疗原则和发病特点的不同分为两类：慢性冠心病（chroniccoronaryarterydisease，CAD），又称慢性心肌缺血综合征（chronicischemicsyndRome，CIS）；急性冠状动脉综合征（acutecoronary,ACS）：是指冠脉中存在纤维帽相对较薄或（和）脂质池相对较大的不稳定粥样斑块，并且不稳定斑块在静息、运动等情况下发生了糜烂或者破裂的改变，破裂的斑块可随血流堵塞冠脉直径较小的血管并进一步激活血小板等凝血物质导致继发血栓的形成，从而使冠状动脉管腔的直径变小，阻塞了冠状动脉内正常的血流，导致阻塞部位及远端血流减少或者完全中断，从而引起心肌细胞急性缺血坏死。CAD主要包括临床症状相对轻微和稳定以及心肌缺血较轻的稳定性心绞痛（stableanginapectoris,SPA）、缺血性心肌病和隐匿型冠心病；ACS主要包括临床症状严重且表现多变以及心肌缺血较严重的ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segmentelevationmyocardialinfarction，NSTEMI）、不稳定心绞痛（unstableangina，UA）和冠心病猝死。其中无论是STEM还是NSTEM均是因冠脉内粥样斑块在一定情况下发生糜烂、破裂并继发血栓的形成，导致血管部分或者完全被堵塞，中断了正常血流，致使远端的心肌细胞发生急性的缺血坏死，故两者均属于急性心肌梗死的范畴，只是这两种病变的病理解剖不同。在人群中，冠心病多发生于中老年群体，尤其多见于脑力劳动者和男性群体，这一现象的发生可能与男性是CHD发病的危险因素有关[2]。冠心病的发病率在性别和地区间也有明显的差异。根据Chambless等报道显示，根据上个世纪九十年7 代世界卫生组织（worldhealthorganiztion，WHO）的心血管监测方案，共包括29个监测点和5725762名在35到64岁的人群，急性心肌梗死事件共登记79669起及临床未诊断的冠状动脉事件和每个监测点年龄调整的冠状动脉事件率。最后显示，在这29个心血管监测方案监测点的结果因不同国家的人群不同而具有差异性，而且在同一个国家但人群不同，其死亡率也是不同的。在这29监测点的结果还显示，在因冠心病死亡的所有患者中，男性患者人数约为女性患者人数的3-5倍，前者远高于后者。这说明冠心病的发病率和死亡率不仅受地域的影响，还受人群和性别的影响，这与朱小莉等人[2]研究结果相类似。1998年俞顺章等人[3]发表的研究结果显示无论是农村居民还是城镇居民，因冠心病而导致的死亡率处于上升趋势，并且与农村居民相比，这一上升趋势在城市居民中表现的更加明显。其中欧洲等一些国家与我国的情况相类似，冠心病的死亡率是逐年上升的，男性患者多于女性患者，而且对于经济快速发展、饮食改变的国家，其CHD死亡率的上升更加明显，美国虽是CHD的高发国家，但其死亡率逐年下降。根据陈伟伟等人研究结果也显示[4]：2013年全年无论是我国城镇居民还是农村居民，其CHD的死亡率仍然很高，并且与2012年相比都有不同程度的上升，但是与城市居民相比，农村居民冠心病的死亡率上升更加显著，这点与俞顺章等人[3]的研究结果不同，可能与我国经济的快速发展及城市和农村居民饮食习惯的改变有关。现阶段，我国居民死亡的首要原因仍然是心血管疾病，其构成比重超过居民全部死亡的40%。无论是男性还是女性，无论居住在农村还是居住在城市，其AMI的死亡率均随年龄的增加而上升，并且在40岁以后其死亡率的上升与年龄增加的关系更加显著，两者近似于指数关系。在2001年-2011年其间，根据ChinaPEACE对13815例明确诊断为ST段急性心肌梗死患者的数据分析显示[5]：现阶段不仅AMI病人的患病率呈上升态势而且其住院率也在逐年增加。而且从总体上看，现阶段心血管疾病的发病率在我国处于上升阶段，且心血管发病人数也在逐年增加，这不仅严重威胁人类的健康安全，也减少了患者的家庭收入并增加了患者的经济负担，并因此严重影响了患者的生活质量[6-7]。不同种类冠心病的的临床表现各不相同，既可以表现为有症状，也可以表现为无症状。稳定型心绞痛典型的临床表现主要是因活动、精神紧张等增加心肌氧耗而导致的发作性胸痛，疼痛部位主要集中在胸骨体后，面积大约有巴掌大小，8 有时也可表现为心前区的不适，并且范围不清，部分病人发作性胸痛可累及左肩、下颌部等容易忽视的不典型部位，这可能为临床的诊断带来困扰。大多数心绞痛病人发作性胸痛的性质主要表现为胸骨后压迫感、发闷、灼烧感或紧缩感，但不像针刺样锐痛，也有部分患者仅表现为心前区不适，濒死恐惧感在发作性胸痛的患者中较少出现。发作性胸痛的发生绝大多数是在劳作、运动、激动等需氧量增加的当时发作的，典型的心绞痛的发作性胸痛可在相似的诱发条件下反复发作。在中断能够诱发心前区不适症状的条件后，胸痛症状一般能够得到立刻缓解；在舌下含服以硝酸酯类为代表的快速扩血管性药物也能使发作性胸痛在数分钟内缓解。急性心肌梗死患者在临床症状上的表现较稳定性心绞痛患者在临床症状上的表现更加严重、更加剧烈，前者不仅在心前区疼痛上持续时间更长，性质更加剧烈，往往可以达数十分钟，并且其疼痛程度也更为严重和剧烈，即使在静息等未增加心肌耗氧量时剧烈胸痛也可以发生，使用舌下含服硝酸酯类药物为代表的扩速扩管药物或者休息等可以缓解稳定型心绞痛的措施只能暂时或不能完全缓解急性心肌梗死的症状，前者的后果和并发症也较后者更为严重，但两者之间的性质相似。并非所有患者都具有典型的临床表现，其中老年女性和有糖尿病基础疾病的急性心肌梗死患者的临床症状可能就不十分典型。动脉粥样硬化是正常心脏病变为CHD的主要病理生理基础，而且CHD也是其导致靶器官病变的最常见类型。目前有以下几种学说可以用来解释动脉粥样硬化的发病机制氧化应激学说，该学说是指机体在不断受到各种不同有害因子刺激时，可以导致机体或者细胞内活性氧含量的持续增加，并且其增加的速度大于其清除的速度，使活性氧的含量在体内蓄积，而活性氧的增加可氧化低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoprotein，LDL-C)并使其水平升高，最后通过氧化了的LDL-C促进动脉粥样硬化的发生和发展[8]。Ceriello在2004年提出的共同土壤学说是对糖尿病合并CHD发病机制的另外一种解释，该学说认为糖尿病的发病机制和CHD的发病机制发在一定程度上有相同基础，而氧化应激即是这两种疾病共有的发病基础，其主要机制是体内血糖的增高导致脂肪的氧化、糖基化蛋白的氧化等相关的氧化还原反应增多，使机体内产生大量氧自由基，而且其在细胞内的生成和清除是失衡的，因此能够引发氧化应激。氧化应激既可以直接损害心肌细胞的正常功能，也可以影响成纤维细胞和内皮细胞的正常功能，其中氧化应激对9 内皮源性血管舒张因子介导的血管舒张功能影响最为显著[9]。除了氧化应激等学说之外，糖基化终产物是近些年备受关注的学说。糖基化产物包括早期糖基化产物和糖基化终产物，早期糖基化产物是在高糖环境下葡萄糖和活性氨基酸的基团发生化学反应的产物。这些产物能够通过持续不断刺激血管内皮细胞和单核巨噬细胞，从而使这些细胞不断表达黏附分子、分泌促炎症细胞因子以及基质金属蛋白酶，而这些细胞不断表达和分泌的多种成分又能够加速脂质斑块的形成和破裂[10]。脂质浸润学说，Virohow首先于1856年提出此学说，此学说自提出之后不断经过验证得到了证实。脂质浸润学说认为LDL-C和极低密度胆固醇的增高是导致动脉粥样硬化的主要原因，其发挥促动脉粥样硬化的作用主要通过侵入动脉壁，并在血管的平滑肌细胞、弹性纤维及胶原纤维之间堆积，并进一步刺激平滑肌细胞增殖和吞噬大量的脂质，最终使平滑肌细胞转变成泡沫细胞。内皮损伤反应学说，该学说是近些年备受关注的学说，内皮细胞是一种半透膜，能使小分子物质和水在组织与血液中进行交换，是血管腔和血管壁之间的重要屏障，并且可以为血流提供光滑的表面，也可以在纤溶系统和凝血发挥发挥巨大的作用。血管内皮细胞还能够分泌多种具有生物学活性的物质，调节血管平滑肌细胞的迁移和增殖、预防血小板聚集及阻止炎症细胞在血管内壁的黏附就是这些活性物质生物学作用的体现。但是当血管内皮受到损伤时，其分泌活性物质的功能也收到影响，导致上述生物学作用发生紊乱，并由此引起动脉病变的发生和发展。④炎症学说[11]，该学说认为炎症反应参与了动脉粥样硬化的病理过程，其病理过程的发生发展也是炎症反应的发生发展，其本质是一种炎症性疾病，其发生的最主要原因是血管内皮的平滑肌细胞和内皮细胞持续不断的受到不同种类有害物质的刺激，并最终导致了血管内皮局部产生慢性的持续性的炎症性增生性反应，并由此引起动脉病变的形成和发展。⑤血小板功能亢进学说，该学说认为血小板不仅能够参与到体内血脂水平的调节而且还能够促进炎症反应及氧化应激，而上述过程都能够在一定程度上促进动脉硬化病变的发生和发展[12]。目前随着我国居民生活质量的不断提高，CHD的患病率仍处于上升趋势[4]，并且向年轻人群的发展的趋势也越来越明显，这不仅使患者家庭收入减少更加重了患者的经济负担，并因此严重影响了患者的生化质量[6-7]。冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生发展不仅受性别、遗传等方面的影响，而且还与饮食、生活方式10 [2、13]等多种因素有关。自上个世纪50年代开始，Framinghan等流行病学的研究结果已经证明了年龄、吸烟史、高血压以及血清总胆固醇（serumtotalcholesterol，TC）增高是其危险因素，后来将它们统称为传统危险因素。之后借助循证医学的快速发展，人们将新认识的并被临床研究证明可以促进CHD发生发展的危险因素如血脂成分、代谢因子等相关因子称为新危险因素。对于传统危险因素无法合理解释的冠心病的发病机制，新的危险因素可以提供有效而合理的补充，并且也可以用于冠心病一级和二级的预防。尿酸主要是由细胞内核酸代谢和富含嘌呤或核酸的食物分解组成的，其中前者大约占总体的80%，后者约占总体的20%。正常人体内血清尿酸水平有一个正常的范围，并在该范围内波动，但其范围较为狭窄。总体上，随着年龄的不断增大SUA的浓度也会逐渐升高，对于绝经后女性这一点更加的明显，这可能和绝经后女性卵巢衰退使体内雌激素浓度下降有关，因为雌激素有促进SUA的排泄的作用，这与Hak等人[14]的研究结果也是一致的。血尿酸的排泄主要经过肾脏由尿液排出，但是当机体内尿酸的生成和排泄失去平衡，导致尿酸在体内蓄积。根据临床上高尿酸血症的诊断标准[15]，当男性患者SUA浓度>416umolL和女性患者SUA浓度>367umol/L时，诊断为高尿酸血症。大量的研究实验已经表明血尿酸浓度的增高是冠心病发生发展的独立危险因素，这与崔刘福和向鹏月等人[16-17]的研究结果是一致的，但是对于血尿酸水平的高低与急性心肌梗死及冠状动脉病变严重程度的相关性，目前国内相关的研究较少而且没有统一的结论，仍然需要进一步探讨。作为回顾性分析研究，本研按照一定的入选标准选取2015年6月~2017年2月共20个月时间在安医大一附院心血管内科明确诊断诊断为急性心肌梗死并PCI检查的245例住院患者并收集所有入选者的一般临床资料，回顾性分析所有入选患者的一般临床资料，并进一步研究所有入选患者的SUA浓度与其冠脉严重程度之间是否具有相关性。2资料与方法2.1一般资料按照一定的入选标准选取2015年6月~2017年2月共20个月时间在安医大一附院心血管内科明确诊断为急性心肌梗死并行PCI检查的245例住院患者并收集全部入选者一般临床资料，依据患者入院第二日清晨空腹状态下所测的血尿酸11 值将男性血尿酸浓度>416umol/L的患者和女性血尿酸浓度>357umol/L的患者均归为血尿酸增高组，其余的所有入选患者全部归为血尿酸正常组[15]。其中血尿酸正常组共有患者188例，占所有入选患者的76.7%，血尿酸增高组共有患者57例，占所有入选患者23.3%。所有入选患者均需排除以下任一种情况：①合并恶性肿瘤疾病、痛风、非急性心肌梗死及血液系统疾病；②严重的肝肾功能疾病、严重的感染；③再发的急性心肌梗死；④有经皮冠脉动脉介入治疗、冠状动脉脉搭桥术（coronaryarterybypassgrafting，GABG）治疗史的；⑤合并结缔组织病变或者甲状腺疾病。本次研究的所有入选患者及其家属均签署了知情同意书，并且本次研究还通过了相关机构伦理委员会的审查。2.2临床资料收集仔细询问所有入选患者的一般情况和相关病史，并详细记录所有入选患者在年龄、性别、是否有吸烟史和饮酒史、是否合并糖尿病、高血压病等方面的一般临床资料，并于所有入选者入院后第二日清晨空腹状态下及时抽取他们的静脉血，完善血生化、肝肾功能等相关指标的标本采集，标本及时送检后由生化实验室采用罗氏全自动分析仪ModularDPP测定入选者的LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C）、血尿酸、胆固醇、甘油三酯（Triglyceride，TG）的数值并准确记录。2.3冠状动脉造影方法及评价所有入选患者的冠状动脉造影检查均采用经股动脉穿刺方法进行，而且多体位投照也是每一位入选者必做项目。依照上述造影方法由两位及以上拥有介入资格证及临床经验丰富的心内科介入医生对患者进行造影，根据造影的结果详细并准确的记录入选者RCA、LM及其分支LCX、LAD、对角支、钝缘支等全部血管管腔病变狭窄的情况。以任何冠脉管腔的狭窄≧50%作为CHD的诊断标准，并根据上述的诊断标准将所有入选患者按照其冠脉病变的数目共分为单支病变组、双支病变组和三支病变组三组。采用Gensini积分，即冠状动脉狭窄程度积分来评估冠脉病变的严重性，即患者的Gensini积分越高其冠脉病变就严重。具体方法如下：首先根据经股动脉穿刺的方法进行冠脉造影的得出的结果对不同冠脉病变的严重程度进行定量评估，其具体方法是依据冠脉病变段12 管腔狭窄程度的多少来确定该血管基本评分数的多少。具体如下，与正常冠状动脉管腔相比，当病变段管腔的狭窄＜25%时，其基本评分数计为1分；当病变段管腔的狭窄≥25%～＜50%时，其基本评分数计为2分；当病变段管腔的狭窄≥50%～＜75%时，其基本评分数计为4分；当病变段管腔的狭窄≥75%～＜90%时，其基本评分数计为8分；当病变段管腔的狭窄≥90%～＜99%时，则该血管的基本评分数就计为l6分；当病变段管腔的狭窄在99%～100%时，则该血管的基本评分数就计为32分。然后再根据不同冠脉及其分支以及具体病变部位的不同来确定相应的不同评分系数，分别是：LM病变的评分系数计为5；LAD近段、中段、远段的病变系数分别计为2.5、1.5、1；对角支（diagonal，D）病变：D1×1，D2×0.5；LCX近段、远段的病变系数分别计为2.5、1，钝缘支（obtusemarginal，OM）和后降支（posterialdescendingbranch，PDA）的系数均为1；RCA病变：近、中、远和后降支均×1。再逐个计算每个病变血管的积分，其主要方法是该段病变血管的系数乘以该段管腔直径的评分，最后计算全部病变血管评分的和，计算的和就是冠状动脉病变狭窄的总评分。以经股动脉穿刺的方法进行冠状动脉造影检查时所见的的血流来表示冠脉血流灌注的情况，并采用用TIMI分级的标准来评价，具体如下：TIMI0级：无灌注，指在血管闭塞部位及其远端未见伴随血流向前的造影剂，即闭塞部位的远端无血流；TIMIⅠ级：即微灌流，病变段血管未完全闭塞，可使少量血流通过，即造影剂能够随血流通过未完全闭塞部位的血管并到其达远端，但无法如正常血流使远端血管完全受造影剂充盈；TIMIⅡ级：即部分灌流，血管闭塞程度较TIMIⅠ级轻，造影剂也能够随血流通过未完全闭塞部位的血管并到其达远端使血管完全充盈，但是其显影的速度和消除的速度与正常血管相比较是明显延迟；TIMIⅢ级：完全灌流，血流可正常通过闭塞部位，即前向血流可以快速的通过血管闭塞段并且能够完全充盈远端血管，和正常的冠状动脉灌注相同。对冠状动脉造影术后靶血管的血流进行评价，以TIMⅢ级即完全灌注为正常血流，以TIMIⅡ级及以下定义为慢血流或无复流。2.4统计学方法应用统计软件SPSS16.0进行统计学分析。其中定量资料均采用⎯x±s的方式表示，并采用t检验来比较组与组之间的平均数。用百分率或者构成比表示定13 性资料，组与组之间的比较采用χ2检验。对SUA浓度的高低与冠脉病变Gensini积分之间的相关性采用Pearson相关性分析研究，并且使用多重线性回归分析探讨各因素对AMI患者冠脉病变程度的影响，检验水准为α=0.05。3结果3.1血尿酸增高组的患者与血尿酸正常组的患者在一般临床资料之间的比较按照上述一定的入选标准选取2015年6月~2017年2月共20个月时间在安医大一附院心血管内科明确诊断为急性心肌梗死并行PCI检查的合格患者共245例，其中男性患者共有193例，构成所入有选患者总数的78.8%；血尿酸正常组的患者共有188例，构成所有入选患者总数的76.7%；血尿酸增高组的患者共有57例，构成所有入选患者总数的23.3%。根据本研究的结果显示SUA正常组的患者与SUA增高组的患者在HDL-C、吸烟史、饮酒史、糖尿病构成比以及年龄、性别之间的差异并没有统计学上意义(P>0.05)；但是SUA正常组的患者和SUA增高组的患者在高血压构成比、TC、TG、LDL-C以及PCI术后慢血流发生率方面存在的差异有统计学意义（P<0.05）；本研究结果还发现SUA正常组的患者与SUA增高组的患者在冠脉单支病变组、双支病变组、三支病变组的总体分布上的差异有统计学意义（P<0.05），具体结果见表1。表1SUA增高组的患者和SUA正常组的患者在一般临床资料之间的比较血尿酸正常组血尿酸增高组变量t/χ2P(n=188)(n=57)年龄（岁）61.6±12.262.7±13.61.3630.424男性（n，%）150(79.8)43（75.4）0.4950.482吸烟史（n，%）65（34.6）18（31.6）0.1750.676饮酒史（n，%）40（21.3）10（17.5）0.3750.540高血压（n，%）83（44.1）52(91.2)39.1860.001糖尿病（n，%）38(20.2)14(24.6)0.4950.482TC（mmol/L）4.24±1.014.78±1.6022.4330.038TG（mmol/L）1.57±0.891.91±0.8316.8600.043LDL-C（mmol/L）2.67±0.983.20±0.2531.8210.020HDL-C（mmol/L）1.13±0.381.01±0.166.3100.10114 PCI术后即刻血流13.5670.001(n，%)TIMI≤2级19(10.1)17(29.8)TIMI3级169(89.9)40(70.2)病变血管数8.7690.012（例，%）单支病变72（38.3）12（21.1）双支病变63（33.5）18（31.6）三支病变53（28.2）27（47.4）3.2血尿酸水平的高低与冠脉病变数目之间的相关性根据经股动脉穿刺方法进行冠脉造影得出的结果，并将造影结果详细记录，以任何冠脉狭窄≧50%作为CHD的诊断标准，再将所有入选患者按照上述CHD的诊断标准并以上述的造影结果得到不同患者冠脉病变数目，最后再以冠脉病变的数目分别为单支病变组、双支病变组和三支病变组，再分别比较这三组在组与组之间SUA水平是否存在统计学上的差异，最终结果显示冠状动脉三支病变组的患者在血尿酸水平(364.18±71.58umol/L)上均高于冠状动脉双支病变组的患者(337.62±89.60umol/L)和冠状动脉单支病变组的患者(311.02±79.65umol/L)且差异具有统计学意义(P<0.05)。冠脉病变双支组的患者在SUA水平上也高于单支病变组的患者，而且差异在统计学上也具意义（P<0.05）。3.3患者血尿酸水平的高低与其冠状动脉病变的Gensini评分之间是否具有相关性的分析以经股动脉穿刺方法对按照一定标准入选的245例全部患者进行冠脉造影，并按照上述造影结果和计算方法算出的Gensini积分作为因变量，再分别以入选患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、LDL-C、TG、TC、HDL-C、SUA水平的高低为自变量，并进行Pearson直线相关分析，结果表明高血压、糖尿病、SUA、TC、LDL-C与Gensini积分有相关性(r分别为0.401、0.275、0.416、0.396、0.450，P均<0.05)；最后以Gensini积分作为因变量，以高血压、糖尿病、TC、LDL-C、SUA作为自变量，并建立多元回归方程，方程为：Y(Gensini15 积分)=16.9+0.14×高血压+0.12×LDL-C(mmol/L)+0.42×血尿酸(umol/L)，然后以该多元回归方程进行多元性线性回归分析，结果显示高血压、LDL-C、SUA是急性心肌梗死患者冠脉狭窄程度的影响因素(P<0.05)。具体见表2及表3。表2各因素与Gensini评分的相关性变量r值P值高血压0.4010.003糖尿病0.2750.050血尿酸0.4160.002TC0.3960.040LDL-C0.4500.001表3急性心肌梗死患者冠脉病变严重程度的多重线性回归分析变量βS.E.tP常数项16.9010.751.570.117高血压0.144.072.260.025LDL-C0.124.991.980.048血尿酸0.420.142.710.0044讨论冠状动脉粥样硬化性心脏病不仅是目前人类最常见的心血管疾病之一，而且也已经成为我国居民死亡的主要原因之一[18]，其危害性不仅严重威胁着人们生命与健康安全，而且还严重减少了患者的家庭收入，增加了患者家庭的经济负担及严重降低了患者的生活质量[6-7]，不仅对患者产生了严重的创伤而且对其家庭也带来了极大的负面影响。急性心肌梗死作为冠状动脉粥样硬化心脏病中最为凶险的一种，其不仅发病突然，后果严重，而且医疗费用花费巨大，无形中对患者及其家庭产生了巨大的影响。急性心肌梗死最早的临床表现常常是心前区疼痛，其症状多于清晨发生，具有疼痛程度严重、持续时间长等典型的临床症状，但部分患者疼痛位于上腹部等不典型部位，因此这类病人经常被认为是急性胰腺炎、16 胃肠等消化道穿孔、急性腹膜炎、急性肠梗阻、急性化脓性胆管炎等急腹症，也有部分患者的疼痛可累及背部、颈部或者下颌部，因而常常被误诊为关节疼痛，因为这类患者的临床表现和急性心肌梗死时典型的心前区疼痛不同，因此在临床上不能得到及时、准确的诊断。急性心肌梗死患者在发病前往往会出现运动后心悸、胸部不适、烦躁、心绞痛等前驱症状，但是以新发的心绞痛和原有心绞痛发作是症状较前加重、发作次数更加频繁为突出表现。其发病时不仅临床症状表现严重，而且还并发恶性心律失常、心脏破裂症多、严重心衰、再发心肌梗死、乳头肌断裂等严重的并发症，其死亡率也高。这类疾病的患者不仅会因恶性心律失常（如室颤）而在入院前发生死亡，而且Herlitz等人[19]在2008年发表的研究中还表明即使在医疗条件十分发达的今天，急性心肌梗死患者入院后的死亡风险仍然很高，大约30%的患者在头三年内死亡，因此急性心肌梗死对的居民的生命和健康安全产生了十分严重的威胁，这类疾病的严重患者可随时发生死亡。自从上个世纪50年代以来，一系列的临床研究结果已经证明冠心病的形成和发展不仅与年龄、性别、遗传等多种危险因素有着密不可分的关系，而且还和饮食、吸烟等多种因素有关，近些年的多个研究结果还发现血尿酸浓度的高低不仅与冠心病的发生发展有着密不可分的关系，而且还和冠心病的严重程度有者密切的关[16-17]。其中Kaya等人[20]的研究结果表明伴随患者血尿酸水平的不断增高，其冠状动脉病变严重程度及斑块的钙化程度也越来越严重。Sinan等人[21]在2010年发表的研究中还发现，SUA的浓度不仅和冠脉病变范围有密切的关系而且还和冠脉病变的严重程度有着密切的相关性。这一研究发现和Gotsman等人[22]在2012年报道的研究结果是相一致的。但是也有一部分临床试验初步表明降低冠状动脉疾病患者的血尿酸水平可以减轻其冠脉病变的范围和严重性，从而使其收益。但是目前与这类相关的研究数量仍然较少。本研究作为回顾性分析研究，按照上述一定的入选标准选取2015年6月~2017年2月共20个月时间在安医大一附院心血管内科明确诊断诊断为急性心肌梗死并行PCI检查的245例住院患者并收集所有入选者的一般临床资料，回顾性分析所有入选患者的一般临床资料，并进一步研究所有入选患者的SUA水平与其冠脉病变严重程度之间是否具有相关性。依据患者入院第二日清晨空腹状态下所测的血尿酸值将男性血尿酸浓度>416umol/L的患者和女性血尿酸浓度>357umol/L的患者均归为血尿酸增高组，剩余的全部入选患者均归为血尿酸正常组[15]。通过血尿酸增高组和血尿酸17 正常组两组之间患者的一般临床资料的比较可以发现高血压在血尿酸增高组和血尿酸正常组这两组存在差异且具有统计学意义，这与Li等人在2013发表的研究结果是相符合的[23]，这表明合并高血压的冠心病患者其SUA的水平可能比未合并高血压的冠心病患者的SUA水平高。另外，在本次研究中还发现，血尿酸增高组的患者与血尿酸正常组的患者相比较，前组的患者在TC、TG、LDL-C的水平高于后组的患者，这一结论与Tian等人[24]在2015年发表的研究结果也是相一致的，这表明接受降血脂治疗的患者，在其血脂下降的同时，其血尿酸的水平也有可能在有不同程度上的也得到了下降。而且在本次研究中还发现血尿酸增高组的患者与血尿酸正常组的患者在其冠脉单支病变、双支病变、三支病变总体分布上存在有差异，而且这个差异在具有统计学是有意义，这一研究所得到的结论与Zoppini等人[25]在2011年发表的研究成果也是相符合的，这表明患者血尿酸水平的增高可能会加重其冠状动脉病变的严重程度。通过经股动脉穿刺的方法行PCI治疗并观察即刻冠状动脉的血流情况，并详细记录血流的情况，结果本研究中发现血尿酸增高组患者的即刻血流与血尿酸正常组患者的即刻血流相比较，前组患者发生慢血流或者无复流的风险较后组患者高，杨喆等人[26]的研究也发现了尿酸水平越高的的ACS患者，其行经皮冠脉动脉介入治疗发生慢血流的风险就越高，这和本研究的结果是相似，这一发现也能够说明SUA浓度的增高可能是导致冠脉再灌注不佳的危险因素之一。本次研究最为回顾性分析研究，通过回顾性分析所有入选患者的一般临床资料得出高血压、糖尿病、TC、LDL-C、血尿酸与Gensini积分有一定的相关性，并进一步进行多重线性回归分析，排除相关有可能的混杂因素的影响，结果显示为血尿酸水平为急性心肌梗死患者冠状动脉狭窄程度的独立影响因素。Kaya等人[20]在2010年发表的一篇报道明确指出血尿酸水平的高低与多层螺旋CT检测出的冠脉病变的严重程度及其钙化严重形态有着显著的相关性。Sinan等人[21]在2010年的研究中也发现无论是男性患者还是女性患者，其SUA的升高都与其冠脉病变的严重程度有一定的相关性，这些研究结果都能够从一定程度上表明SUA水平的高低可以用来评估冠脉病变程度的严重性，甚至在一定程度上也可以作为临床工作中对冠脉病变严重程度的一项预测指标。冠心病患者体内嘌呤代谢的紊乱可导致其SUA的增高，同时肾脏微小血管病变也可以使肾脏功能受到一定程度的损伤，而在缺氧时又会增加机体内无氧糖酵解运动造成机体内的乳酸18 产生过多，上述的多种因素都会在一定程度上对尿酸经肾脏从体内排出体外的过程产生竞争性抑制作用[27]，因此是尿酸不能够从机体内顺利的排除体外，并造成了尿酸在机体内的蓄积，并进一步导致SUA的升高。升高的SUA能够参与冠心病的的发生和发展，该发现已得到多个研究的证明[16-17]，但是血尿酸参与冠心病发生发展的具体作用机制目前仍尚不清楚，可能的机制有以下几种：升高的血尿酸可能持续的通过促进多种炎症因子（如白细胞介素6，C反应蛋白等）水平的增高，从而参与了炎症前状态的形成[28]。SUA可以分别通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和诱导氧化应激的这两种方式不断的损伤内皮细胞正常的功能，使其发生了功能紊乱[29]。血尿酸增高后，可以加速LDL-C的氧化，而氧化了的LDL-C又能够通过形成脂质斑块导致冠心病的发生和发展。④升高的血尿酸还可以导致血小板的激活、粘附和聚集，并且不断刺激血管平滑肌细胞的增殖[30]。这与Weissgerber等人[31]在2015年现的SUA参与冠心病的发病机制是相类似。另外，在本次研究结果还显示高血压与LDL-C对急性心肌梗死患者冠脉狭窄程度可以产生独立的影响，这与Kanellis等人[30]的研究结果是相一致，可能的原因是尿酸会通过促进肾素分泌，后者又可以激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，该系统可以通过增加水钠潴留等方式使患者血压的升高[32]。血尿酸增高还能够抑制一氧化氮合成酶的活性，该酶活性的降低能够使机体内一氧化氮（NO）的生成量减少，但是一氧化氮具有舒张血管作用的生物学功能，是机内重要的舒张血管的物质，一氧化氮量的减少使其发挥舒张血管的功能减弱，因此血管收缩加强导致血压增高。5结论根据现有的研究资料，在本研究中可以发现急性心肌梗死患者血尿酸水平的高低与其冠脉病变的严重程度存在正相关关系，而血尿酸水平的增高与其冠状动脉狭窄程度之间的关系较为复杂，但同时也受到低密度脂蛋白胆固醇、高血压等多种因素的综合影响。因此冠心病患者血尿酸水平的监测对冠状动脉病变严重程度的评估有可能有重要预测价值，对冠心病的防治也有可能有一定的临床参考价值。19 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附录个人简历基本信息姓名：梁丰出生年月：1991-02-24性别：男籍贯：安徽合肥民族：汉族政治面貌：中共党员学历：硕士专业：内科学（心血管病）主要学习经历2003.09~2006.06长丰县朱巷中学初中2006.09~2010.06长丰县朱巷中学高中2010.09~2015.07皖南医学院本科（临床医学）2015.07~2018.07安徽医科大学硕士（心血管病）获奖情况1．获2015-2016年度二等学业奖学金2．获2015-2016年度“优秀团员”称号3．获2016-2017年度三等学业奖学金4．获2017-2018年度二等学业奖学金23 致谢时光如白驹过隙，转瞬间三年的研究生生涯即将画上句号，在短短的三年求学生涯中，遇到很多的良师益友，给予我很大指导与帮助。再此我所有关心、支持、帮助我的人表示最真诚的感谢。首先，感谢导师王爱玲教授三年来对我的辛勤培养和谆谆教诲。您实事求是的教学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，使我终生难忘，并在以后的职业生涯中鞭策着我不断前进。再此向敬爱的导师王爱玲教授表示深深的祝福和谢意！感谢安医大一附院心内科三病区所有给予帮助我的主任及护士老师们，特别感谢刘敏主任、解杨婧师姐、王春苗师姐给予无私的指导及谆谆教诲，让我对心内科疾病有了更进一步的认识。感谢师弟、同窗研究生好友的关心和无私帮助，谢谢你们！最后，衷心地感谢我的家人对我无微不至的关怀和默默的支持。24 综述治疗急性心肌梗死的溶栓药物的研究进展摘要临床上治疗急性心肌梗死的首要方法是进行早期再灌注治疗，及时开通梗死的血管，恢复闭塞血管远端的血供是治疗的关键所在，目前开通血管的主要方法有急诊经皮冠状动脉介入术、药物溶栓冠状等，其中急诊经皮冠状动脉介入治疗是临床上处理急性心肌梗死的第一方法，但对于就诊延误或者存在介入治疗禁忌症的患者以及无条件开展介入治疗的基层医院，静脉溶栓可以作为首要选择，并且溶栓治疗具有操作简单、血管开通速度快、花费少等特点。伴随着生物医学技术的飞速发展，溶栓药物已经发展到了第四代，并逐步的应用到临床实践中。本文就不同溶栓药物在急性心肌梗死患者中的治疗及其分类，简要作一综述。关键词：急性心肌梗死溶栓治疗药物进展ResearchprogressonthrombolyticdrugsforthetreatmentofacutemyocardialinfarctionAbstrac：Clinictreatmentofacutemyocardialinfarctionistheprimarymethodofearlyreperfusiontherapy,timelyopeningofinfarctedbloodvessels,recoveryofbloodsupplydistaltotheocclusionofthebloodvesselsisthekeytotreatment,thecurrentmainmethodsofbloodvesselsareemergencypercutaneouscoronaryintervention,Drugthrombolyticcoronary,etc.,ofwhichemergencypercutaneouscoronaryinterventionisthefirstclinicaltreatmentofacutemyocardialinfarction,butfortreatmentdelaysortheexistenceofinterventionaltreatmentofpatientswithcontraindicationsandunconditionalinterventionaltreatmentofprimaryhospitals,intravenousSuppositorycanbethefirstchoice,andthrombolytictherapyhastheadvantagesofsimpleoperation,rapidopeningofbloodvessels,lesscostandsoon.Withtherapiddevelopmentofbiomedicaltechnology,thrombolyticdrugshavebeendevelopedtothefourthgeneration,andgraduallyappliedtoclinicalpractice.This25 articlesummarizesthetreatmentandclassificationofdifferentthrombolyticdrugsinpatientswithacutemyocardialinfarction.Keywords:Acutemyocardialinfarction;Thrombolytictherapy;Drug;Progress急性心肌梗死（AcuteSTsegmentelevationmyocardialinfarction，AMI）是指在冠状动脉粥样硬化病变的基础上，在应激、运动等情况下冠脉内的粥样斑块发生了糜烂或者破裂的改变，导致冠状动脉内继发血栓形成使其直径变窄，使血流明显减少或者完全中断，使远端心肌血供不足而发生急性坏死，也可发生在冠状动脉严重痉挛的基础上[1]。急性心肌梗死发起病突然，部分患者无明显起病前兆，但其临床症状严重，危害极大，且死亡率很高。Herlitz等人在2008年发表的研究中表明[2]，在全球每年因心血管疾病死亡的患者中，心肌梗死患者占其50%，而且即使在医疗条件十分发达的今天，急性心肌梗死患者入院后的死亡风险仍然很高，约30%的患者在头三年内死亡，未达到冠心病监护室且入院时未怀疑急性心肌梗死的患者中，约60%在随后的三年内死亡，并且具有年龄越大，并发症越严重的特点，对人类的健康与安全产生了严重的威胁。依据病理解剖的不同，急性心肌梗死又可分非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segmentelevationmyocardialinfarction，NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）两类。其中前者堵塞冠状动脉管腔的为白色血栓，其主要的构成部分是血小板；而后者堵塞冠状动脉管腔的为红色血栓，其主要构成部分是血小板、纤维蛋白和红细胞，因红色血栓内富含对溶栓剂提别敏感纤维蛋白，故使用溶栓剂可以使血管容易再通，因此对于非ST段抬高型心肌梗死临床上并不推荐溶栓治疗，对于急性ST段抬高型心肌梗死临床上就诊延误或者无条件进行介入治疗的患者以及无条件开展介入治疗的基层医院推荐使用溶栓治疗。自从1958年第一例报道使用链激酶溶解血栓的生物学作用来治疗急性心肌梗死后，不同种类的溶栓药不断被研发、问世并且迅速被应用到临床治疗中及逐步在各级医院普及[3]。伴随着生物科学技术和基因工程的飞速发展，截止目前，溶栓药物在短短数十年间已经从第一代发展到了第四代。溶栓药物属于纤维蛋白酶原激活剂，其发生溶栓生物学作用的主要机制是使激活血栓中的纤维酶原，使其转变为有溶栓活性的纤维酶，后者可使纤维降解为纤维蛋白降解产物，从而使26 冠脉血流恢复。其主要的给药途径是通过静脉，这样溶栓药物可随着血液循环到达血栓处发挥溶栓的生物学作用[4]。溶栓药物的种类不同,其在溶栓机制、不良反应、临床使用适应症及效果等多个方面均是相同的，现对四代溶栓药和它们之间的对比作一简要综述。1.第一代溶栓药物1.1.链激酶链激酶不但是世界上最早发现的纤维蛋白原激活酶而且还是临床上最早运用的溶栓药物，是一种非酶蛋白质,其来源主要是从β-溶血性链球菌培养液中提取的,链激酶能够通过和纤溶酶原形成复合物，进而使无生物学活性的纤溶酶原转变为有溶解血栓活性的纤溶酶,从而发挥其溶解血栓的生物学作用[5-7]。重组链激酶来源于大肠杆菌的分泌，是一种溶栓药物，拥有抗凝血、降解纤维蛋白彻底且广泛的优点，但其溶栓速度较慢[8]。但是链激酶具有抗原性，使用该药物的病人会有过敏反应的发生，因此在使用该药前需使用肾上腺皮质激素等抗过敏药物抗过敏处理，而且在临床应用中特异性较差，还会导致重要脏器出血（如内脏出血、脑出血）等严重的不良反应。1.2尿激酶尿激酶是一种双联丝氨酸蛋白酶，也是一种非特异能够激活纤溶酶原的酶，分别在血管内皮细胞、血浆和某些肿瘤细胞的培养液等中发现了尿激酶的存在[6]。尿激酶可以直接作用于无生物学活性的纤溶酶原而使其转变为有溶解血栓能力的纤溶酶，其中后者可以通过降解纤维蛋白凝块，从而发挥溶栓的生物学作用，其对急性血栓的溶栓效果较好。尿激酶来源于人体内的蛋白质，因此不会发生链激酶引起的过敏反应，但其溶栓效果与链激酶相似。尿激酶的不良反应主要表现为出血，但因为其价格相对于其它溶栓药较为低廉，目前在一些基层医院仍在使用.2.第二代溶栓药物2.1阿替普酶阿替普酶是一种应用DNA技术生产的重组型纤溶酶原激活剂，糖蛋白是其主要的成分，后者是由527个氨基酸组成的，阿替普酶在机体内的半衰期约4-5分钟[9]，但其生物活性较差，因此使用剂量较其它溶栓药物大。重组人组织型纤27 溶酶原激活剂即阿替普酶是一种能够活化纤溶酶原的酶，其与天然的t-PA的生物学作用机制较为相似，但是重组人组织型纤溶酶原激活剂本身的纤维蛋白溶解作用并不十分显著，而且其溶栓的生物学作用的发挥是以纤维蛋白的存在为前提的，即纤维蛋白存在时可以明显增强阿替普酶的特异性和亲和力，使无生物学活性的纤溶酶原活化为有溶解血栓能力的纤溶酶，从而使后者发挥溶解血栓的生物学作用，最终使血栓溶解崩塌[6-7]，血管再通。阿替普酶发挥溶解血栓的过程具有纤维蛋白的特异性，因此由其溶栓而导致的全身纤溶系统激活状态的副反应较少在临床上出现。阿替普酶无抗原性，临床上多次使用也不会降低其生物学效价，并且其在机体内的半衰期短[9]，因而对纤溶系统无明显影响。与重组链激酶相比较，其血管再通率得到了显著升高，而且其出血率和并发症也明显下降[10]，但是阿替普酶也有血管通后在闭塞率较高、价格昂贵等缺点，这些缺点使其无法得到广泛的应用。2.2阿尼普酶阿尼普酶是由链激酶激活剂和纤溶酶原组成的复合物的乙酰化产物，而且纤溶酶原的活性中心是可逆的，而且存在形式是封闭的，以无生物学活性的方式到达体内血液循环[7]。当该药物在体内伴随血液循环遇到血栓时，酰基可以发生自动性水解，从而释放活化的链激酶-前激活物复合物并发挥溶解血栓的生物作用。阿尼普酶可以通过静脉途径给药，而且对全身纤溶活性物明显的影响，因此其出血等副反应较少发生。但阿尼普酶具有抗原性，故可引起与链激酶相似的过敏反应，而且该药还可导致机体内的血液处于低凝状态的时间较长。2.3葡激酶与重组葡激酶葡激酶是一种酶类似物，由136个氨基酸组成，可有某些金黄色葡萄球菌分泌，其中主要是由溶原性金黄色葡萄球菌分泌[11]，其溶栓的机制与链激酶相似，但是其具有作用持久、溶栓活性高、穿透性好的特点，而且临床使用中还未发现变态反应的发生。2.4重组链激酶重组链激酶是由含有表达链激酶基因的大肠杆菌分泌并且需要经过发酵、分离等步骤得到的高效溶栓药物，在临床工作中已经被用于急性心肌梗死的溶栓治疗[11-12]，可发生出血、过敏、再栓塞等不良反应，但尚未有严重不良反应的报道。28 2.5尿激酶原（pro-UK）[6]尿激酶原是尿激酶的前体形式，本质上是一种蛋白酶，但是尿激酶原的活化是以血凝块的存在为前提的，当无血凝块是尿激酶原处于钝化状态，但当血凝块存在时，尿激酶原可以激活纤溶酶原活化为纤溶酶，后者可作用于血凝块而发挥溶栓的作用[11-13]，但可发生低血压、出血性脑卒中等不良反应因。2.6蚓激酶蚓激酶是一种从蚯蚓中提取的蛋白酶，最早是由日本科学家在蚯蚓的肠道和体液内发现，是一种抗血栓药物，大量实验已经证明蚓激酶有很好的临床应用价[7，11]值，可应用于脑梗塞、糖尿病等，但对于CABG患者的应用更有临床意义。2.7蛇毒纤溶酶原激活剂[6]蛇毒纤溶酶原激活剂本质为一种蛇毒丝氨酸蛋白酶，在临床应用范围较为有限，目前的使用群体主要是眼底小血管闭塞患者的溶栓治疗[11]。2.8纳豆激酶[7]纳豆激酶是由275个氨基酸组成的蛋白激酶，是枯草杆菌分泌的一种丝氨酸蛋白酶，具有改善血液循环、降解血栓、提高血管弹性等作用，而且具有在溶解血栓的同时可以提高机体本身溶解血栓能力的优点，但是其纤溶活性较强[7]，是纤溶酶溶解血栓能力的4倍。3.第三代溶栓药物3.1瑞替普酶瑞替普酶是阿替普酶区域缺失的突变体，其功能可以使纤维蛋白酶原转变成纤维酶，后者可以分解纤维蛋白起到溶栓的作用。但是瑞替普酶与纤维蛋白结合的能力受机体内外环境的影响，在机体以外，其和纤维蛋白结合力结合很低，但是在机体内，则与之相反。瑞替普酶具有半衰期长、无过敏反应、给药途径方便、溶栓作用强的优点[5-7]，但有引起颅内及重要脏器出血的不良反应和严重安全问题。3.2替奈普酶替奈普酶发挥溶栓的生物学作用主要是通过其赖氨酸残基与血栓中的纤维蛋白相结合，同时能够激活无溶解血栓能力的纤溶酶原转变成有溶栓生物学作用的纤溶酶，从而使后者发挥溶解血栓的生物学总用。因本药无抗原性，因而不会29 引起皮疹、发热等过敏反应，而且活化纤维酶原有一定的选择性,因此很少出现穿刺部位及重要脏器出血等并发症[12]。3.3兰替普酶兰替普酶是替奈普酶突变的一种衍生物，因此其副作用与替奈普酶相比也相应的减[14]。3.4靶向溶栓剂靶向溶栓剂是一种采用化学偶联的方法将传统溶栓药物和血小板表面抗原或者纤维蛋白抗体结合在一起的复合物溶栓药物，因此可以通过结合位点和溶栓作用位点这两个位点发挥溶栓的生物学作用，因而能够发挥最佳的溶栓效果[11-14]。4.第四代溶栓药物目前第四代溶栓药物还处在实验阶段，在临床上未得到应用，且种类较少，现仅有纤溶酶原激活抑制因子-1抑制剂、水蛭素等。第四代溶栓药物主要是通过抑制血小板的合成和降低纤溶酶原激活抑制因子-1的浓度发挥溶栓的生物学作用，与其它溶栓药物相比较，此类药物具有价格便宜、副反应较少、可通过口服途径给药等优点[15-16]。5对四代溶栓药之间不同的比较通过一系列的临床研究，分别对四代溶栓药物在半衰期、溶栓能力、特异性、不良反应等方面的对比能够发现，第一代溶栓药物在出血风险、过敏反应等不良反应上较其它三代溶栓药物多，因无纤维蛋白选择性，可导致纤溶系统亢进，并且因具有抗原性可导致发热、皮疹等变态反应，并且不能够重复应用[17]。第二代溶栓药物对纤溶系统影响较小，因此不会导致全身纤溶系统的亢进,但是第二代溶栓药物的半衰期短,并且临床应用较为复杂的,整个过程需要持续的静脉注射，但与第一代溶栓药物相比，血管开通率明显增高[18-19]。第三代溶栓药物溶栓能力与第一代、第二代溶栓药物相比明显的增强，也可以通过静脉途径方便给药，而且其出血率等副反应也明显降低[20]。在第三代溶栓药物的基础上，第四代溶栓药物得以研发，但仍处于试验开放阶段，未在临床上运用，但此类药物具有价格便宜、副反应较少、可通过口服途径给药等优点[21]。6结语综上所述，就目前而言，急诊经皮冠状动脉介入手术仍然是处理急性心肌梗30 死的第一方法，而且在各级医院也得到了广泛的开展，但是对于因就诊延误、无经济条件进行经皮冠脉介入治疗或者拒绝介入治疗的患者以及无条件开展介入治疗的基层医院，药物的溶栓治疗是这类患者的首要选择。因此从第一代溶栓药物到第四代溶栓药物的研发都是以快速、安全的开通已经堵塞的血管为目标。虽然从第一代溶栓药物问世到目前第四代溶栓的研发经历了数十年，临床上使用效果较好的是瑞替普酶[22]，但这不能掩盖这类药物存在出血、过敏反应等的危险，并且也束缚了其在临床上广泛的使用。因此目前研发出高效安全的溶栓药物迫在眉睫，相信随着生物科学技术和基因工程的快速发展，这个问题能够很快得到解决。参考文献[1]Ojeda－PenaAC，AmadorliconaN，ＲodriguezsalazarE，etal．Com-parisonofepicardialfatthicknessindiabeticpatientscomparedtonon－diabeticswithacutemyocardialinfarctionandST－segmentelevation(AMI－STEMI)［J］．GacMedMex，2016，152(3):345－349.[2]HerlitzJ，DellborgM，KarlssonT，etal．Epidemiologyofacutemyocar-dialinfarctionwiththeemphasisonpatientswhodidnotreachthecoro-narycareunitandnon－AMIadmissions［J］．IntJCardiol，2008，128[3]沈友进，蔡毅，苏庆杰，等．溶栓药的研究进展［J］．临床医学工程，2010，17(6):150-153.[4]黄志华,李平,钟秀华,等.老年急性心肌梗死的临床研究〔J〕.中国医药指南,2013，7（8）:9-10.[5]A.Kumar,K.K.Pulicherla,K.SeethaRam,etal.Evolutionarytrendofthrombolytics〔J〕.InternationalJournalofBio-Sci-enceandBio-Technology,2010,4（2）:51-68.[6]任乐民,张云升,孟雅娟,等.溶栓药物的研究进展〔J〕.实用中西医结合临床,2006，6（7）:11-13.[7]王桂鑫.溶栓药物的药理学研究进展〔J〕.血栓与止血学,2011,17（5）:234-235.31 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