《拟胆碱药和》PPT课件

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1、第七章拟胆碱药和抗胆碱药§1.拟胆碱药CholinergicDrugs一.概述乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢突触前膜突触间隙突触后膜乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的代谢:(酯酶水解)受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心率失常M3腺体和平滑肌

2、血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2神经肌肉接头松弛骨骼肌二.药物拟胆碱药的分类胆碱能神经系统药物拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂1.胆碱受体激动剂:胆碱受体—与乙酰胆碱结合M-胆碱受体N-胆碱受体副交感神经节后纤维神经节细胞和支配的效应器细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱(Muscarine)尼古

3、丁(Nicotine)M样作用N样作用（1）乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解,对M-受体和N-受体均有作用,选择性不高.发现过程（2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究:乙酰胆碱的结构修饰季胺盐乙酰氧基亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加，氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低BethanecholCh

4、loride氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）＞R（-）氯贝胆碱（BethanecholChloride）2.合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响硝酸毛果云香碱性质：1．两个手性碳原子，3S－cis2．酯键：水解和差向异构，失活用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3.N1：12.57；N3：7.15M受体亚型的选择性激动剂Arecoline乙酰胆碱酯酶抑制剂水解反应酶的复活可逆

5、性抑制剂酶的老化不可逆性抑制剂++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰胆碱酯酶复活剂溴新斯的明(NeostigmineBromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide发现及优化理化性质合成路线(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3作用机制临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿

6、潴留.大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,可用阿托品对抗.抗老年痴呆药(非经典)经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE的亲和力比乙酰胆碱更强,药物本身不是AChE催化反应的底物,只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解.(可逆性AChE抑制剂)1.M胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗外周：第二节抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯

7、磺酸阿曲库铵，泮库溴铵硫酸阿托品莨菪醇（托品）:有3个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph.加1％氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃注意灭菌温度4.用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救等。毒性大。123456*化学名：α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]

8、-3-辛酯硫酸盐一水合物氢溴酸东莨菪碱天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：脂溶性极性中枢作用强于阿托