拟胆碱药和抗胆碱药总结课件.ppt

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1、神经系统组成胆碱能药物肾上腺素能药物镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药局部麻醉药拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnticholinergicDrugs1.M受体激动剂2.乙酰胆碱酯酶抑制剂3.M受体拮抗剂4.N受体拮抗剂第一节M受体激动剂muscarinicreceptoragonistsM受体的结构及功能M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂乙酰胆碱受体的分类M受体：M1，M2，M3，M4，M5N受体：N1，N2ACh与M1受体相互作用模式俯视图M受体上与乙酰胆碱

2、季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。胆碱酯类M受体激动剂氯贝胆碱　Bethanec

3、holChloride（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride乙酰胆碱结构改造ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。胆碱酯类M受体激动剂的构效关系五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘

4、膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留氯贝胆碱的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药生物碱类M受体激动剂毛果芸香碱Pilocarpine叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。毛果芸香碱的稳定性Pilocarpine的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效选择性M受体亚型激动剂西维美林Ce

5、vimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱的生物合成及降解乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐

6、其他类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明　NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。NeostigmineBromide的结构特点NeostigmineBromide的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程NeostigmineBromide的发现Neostig

7、mineBromide同型药物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药（不是胆碱酯酶的底物）他克林Tacrine多奈哌齐Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine第三节M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，

8、松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳