喜树碱结构改造的研究进展

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1、喜树碱结构改造的研究进展（杨治刚，12331161，安徽中医药大学）摘要喜树碱是从我国特有植物喜树中分离得到的。它是一种广谱杭癌药物，对多种肿瘤有疗效，但同时也有副作用。为了寻找一种既具杭癌活性，毒性又小的喜树碱类似物，国外学者对喜树碱的五个环分别进行了修饰，并对修饰产物进行了药理研究，找到了杭癌活性与结构之间的关系。本文着重介绍他们的研究结果并简要总结一下喜树碱的结构、性质。AbstractCamptothecinwasisolatedfromthetreeCamptothecaacuminate,Nyssace

2、ae,anativeofChina.Itisabroadspectrumantitumordrug,efficienttoaseriesoftumors,butby-effective.Inordertofindcamptothecinanalogueswithhigh-antitumoractivitiesbutlow-toxicities,for-eignscholarshavemodifiedthefiveringsofcamptothecinandstudiedthepharmacologyofmodifi

3、edproducts,theyfoundoutthecorrelationsbetweenthestructureandtheactivities.ThispaperfocusesonintroducingtheseresultsandSummarizingthestructure,charactersofcamPtothecin.关键字喜树碱，结构改造，生物碱，广谱抗癌，抗肿瘤喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。1976年中国化学家合成消旋喜树碱成功。喜树碱对肠胃道和头颈部癌等有较好的

4、疗效，但对少数病人有尿血的副作用。10-羟基喜树碱的抗癌活性超过喜树碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效，而且副作用较少。英文名：Camptothecine化学名：1H-Pyrano[34:6,7]indolizino[1,2-6]puinoline-3,14(4H,12H-)-dione,4-ethy1-4-hydroxy-(s)-分子式:C20H16N2O4相对分子质量：348.34一、喜树碱的结构与性质Wall等人1966年从喜树中分离出喜树碱，通过UV,IR,IHNMR,MS，确定了喜树碱的结构[1]。喜树碱是

5、一个含喹啉、内酯、内酰胺的五环平面化合物，此五环中仅有一个不对称中心(C20)，其构型为S型，结构式为:喜树碱具有一些独特性质:71.不具有明显的生物碱性质，是近中性分子。不溶于酸，与酸不成盐;难溶于水及一般有机溶剂，可溶于吡啶、二甲基亚矾、醋酸和氯仿与甲醇的混合液，溶液有明显的蓝色荧光[2]。2.对光、热敏感。光照射喜树碱溶液，其吸光度降低，光越强，吸光度下降越多，避光则十分稳定。加热可使喜树碱分解[3]。二、作用机理实验表明，喜树碱类化合物因抑制动物细胞内RNA与DNA的合成而产生对细胞的毒性作用，尤其是对DN

6、A的合成具有特异性[4]。研究表明，TopoI是喜树碱的特异性作用靶标[5]，喜树碱及其衍生物与Topo-DNA可裂解复合物可逆结合形成CPT-Topo-DNA三元复合物，使DNA复制和转录受阻，从而导致细胞的死亡。三、结构修饰与活性（一）旋光性与活性我国研究者发现dl一10-9羟喜树碱双钠盐(la)对小鼠Ehrlich.腹水癌、淋巴肉瘤的活性和(S)一10—羟喜树碱双钠盐相似，但剂量是dl一喜树碱钠盐(lb)的2倍，dl-10-羟喜树碱双钠盐的LD50是dl一喜树碱钠盐的2倍。因此，认为20(R)一喜树碱钠盐是没

7、有抗癌活性，没有毒性的成分[6-7]。Wall等也报道了dl一喜树碱对P388的活性是天然喜树碱的一半[8]。因此20(S)一喜树碱是喜树碱抗癌活性所必需的结构。（二）A环的修饰Wall和Wani等人对A环进行了修饰，获得了一些A环类似物，并且对它们进行了结构与活性研究，发现:对于12位取代物，12-硝基-20(S)-喜树碱没有毒性，并且活性很小;12-氨基-20(S)-喜树碱完全没有活性和毒性;而9位和10位取代物，特别是氨基取代物导致活性的明显提高[9]。立体效应和电子效应对于SAR起重要作用。12-氨基类似物

8、没有活性及12-硝基中等活性可能是因为喹啉环上的氮的空间和电子干扰，这会影响其和DNA分子内作用[10]。11位取代物，除11-氰基和11-羟基喜树碱外，其它11位上的取代基，无论是酸、碱或中性基团，都导致其无活性或活性降低[11]。从上面的分析及以前的报道来看[9-14]，A环上的11位、12位取代物活性降低，而9位和10位取代物活性至少和喜树碱一样，甚至