石杉碱甲结构改造的研究进展

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1、万方数据天然产物研究与开发NatProdResDev2009，21：1080．1083，987文章编号：1001-6880(2．009)06—1080-05石杉碱甲结构改造的研究进展易家宝+，颜杰，李旭明四川理工学院，自贡643000摘要：石杉碱甲是高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，是治疗早老性痴呆症的一个有前景的药物。本文概述了石杉碱甲的性质、结构和构效关系，从结构简化、C10、吡啶酮环、脂桥环、环外双键和桥头氨基等方面综述了石杉碱甲结构改造的研究进展，并描述了所得的新型石杉碱甲类似物的抗乙酰胆碱酯酶的生物活性。在已合成的大量的石杉碱甲类似物中，部分类似物的活性

2、优于天然石杉碱甲。石杉碱甲结构改造的研究取得了可喜的进展。关键词：石杉碱甲类似物；构效关系；结构改造中图分类号：R284；Q946．91文献标识码：AAdvancesintheStructuralModificationofHuperzineAⅥJia-bao’，YANJie，LIXu—ruing＆chuan踟沁搿妇of&ienceandEngineering，zigo略643000，ChinaAbstract：HuperzineAWli8apowerfulselectivereversibleinhibitorofacetylcholinesteraseandaprom

3、isingdrllgforAlzheimer’8Disease．Theproperty，structure，andstructureactivityrelationshipofhuperzineAweresummarized．TheadvancesinthestructuralmodificationofhuperzineAwerereviewedfromtheaspectsofstructuresimplification，CIO，pyridonering，fattybridgering，doublebondsofexternalring．，aminoofbridgeh

4、eadand80on．AndtheinhibitoryactivityofthesenovelhuperzineAanaloguesagainstacetylcholinesteraseweredescribed．AmongthesynthetichuperAneAana-lngues，thebieaetivityof80meanaloguesweresuperiortothenaturalhuperzineA．Thestudyonthes缸-uctundmodifiea-tionofhupemneAmadegreatprogress．Keywords：huperzine

5、Aanalogues；structureactivityrelationship；structuralmodification随着世界老龄人口的迅速增加，早老性痴呆症(AD)患者日益增多，已成为继心血管疾病、肿瘤病后威胁老年人生命的第三大疾病，寻找有效的药物预防和治疗AD已成为药物学家和临床医学工作者的迫切任务⋯。石杉碱甲(HuperzineA，HupA)，是从蛇足石杉中分离得到的一种天然生物碱，属高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶(ACHE)抑制剂，是治疗早老性痴呆症的一个有前景的药物，但是其毒副作用较大，而且无法根治AD，仅能改善其病症BJ。因此，世界各国科学家对石杉

6、碱甲的结构改造和构效关系进行大量的研究，合成了各种各样的石杉碱甲类似物，试图寻找药效更好、毒性更低的化合物¨】。1石杉碱甲的性质、结构和构效关系石杉碱甲化学名(5R，9R，llE)-5一氨基一u-亚乙收稿日期：2008-12-02接受日期：2009-03—10·通讯作者Tel：86—15983179583；E—mail：yijiaba0825708@163．蝴基．5，6，9，10．四氢-7一甲基-5，9-亚甲环芳辛并．2(1H)．吡啶酮，白色或微黄色结晶粉末，分子式c，，H，8N：O，分子量242，熔点228—230℃，是我国学者于1986年首次从蛇足石杉中分离出来的一种

7、新结构生物碱【4J。药理实验表明，它能抑制乙酰胆碱酯酶活性，有效地改善老年人记忆功能，对治疗老年痴呆症有特殊疗效。此外，它也可用于治疗重症肌无力，并具有镇痛、提高学习记忆功能等效果哺】。O石杉碱甲是一种具有刚性三环骨架的分子，为了能够抑制乙酰胆碱酯酶的催化活性，石杉碱甲分子上的各个基团(吡啶酮环、脂桥环、环外双键和桥头氨基)必须同时准确地与乙酰胆碱酯酶催化活性位上的关键氨基酸残基相结合才能抑制酶的活性。万方数据易家宝等：石杉碱甲结构改造的研究进展通过模拟鼠脑中乙酰胆碱酯酶和石杉碱甲的结合配位实验，发现上述氨基酸残基包括Asp7