β受体阻滞剂治疗心力衰竭－从禁忌症到常规治疗

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1、β受体阻滞剂治疗心力衰竭－从禁忌症到常规治疗b阻滞剂是一种很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低长期治疗(>3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”而且是一种时间依赖性生物学效应人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数*P<0.05***P<0.0001#P=0.013，与标准治疗比较HallSA,etal.JAmColl

2、Cardiol1995;35:1154-11614035302520左心室射血分数(％)标准治疗美托洛尔基线第一天第一月第三月****#b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即：修复性策略---改变衰竭心脏的生物学性质。人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体b1、b2和a1正常人体左或右室，b1与b2受体之比为：70~80/20~30%衰竭心脏，由于b1受体选择性下调，b2受体占35~40%，a1受体上调，因

3、而最后：衰竭心脏b1:b2:a1受体之比约为2:1:1慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达NE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成NE通过b1受体产生心肌细胞凋亡b2受体激活对心肌细胞凋亡可能起保护作用（？）体外试验CummunnalC等,Circulation2000过度表达人体b1受体，Gas蛋白的转基因小鼠模型，产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大,收缩功能障碍。慢性b1受体阻滞，可防止心肌病的发展过度表达人体b2受体的转基因小鼠与其它心

4、肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速健康动物即使仅有轻度b1受体过度表达，就可引起心肌肥厚和心力衰竭b2受体必需有很多倍的表达增加，才能对野生型小鼠的心肌有不良作用。（？）某些心衰动物模型的实验研究提示，b2受体的过度表达，有时反可缓解心肌病（？）LigettSB等,Circulation2000a1受体的过度表达，虽可引起显著的心肌肥厚，但未见心衰或生存时间缩短的报道DornGW等,1999MilanoCA等,1994BiologicalResponseMediatedbyAdrenergicReceptorsintheHumanHea

5、rtBiologicalResponseReceptorsMediatedCardiacmyocytegrowthb1,b2,a1Positiveinotropicresponseb1,b2,a1(minimal)Positivechronotropicresponseb1,b2Myocytetoxicityb1,b2(?

6、衰的根本基础衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是:心脏神经元衍生的去甲肾上腺素NE是一种选择性b1受体激动剂NE对人体b1受体的选择性为b2受体的20倍为a1受体的10倍衰竭心脏b1：b2：a1约2:1:1因而：b1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路治疗心衰的有益效应是b1肾上腺素能受体拮抗的一类效应(classeffect)非选择性b1和b2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制心肌同时伴有外周阻力增加．使心输出量显著减少，耐受性较差。选择性b1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。美托洛尔b1/b2选择性约75倍；比索洛尔约120倍。此类制剂因b2受

7、体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留，因而耐受性较好。有三类β受体阻滞剂非选择性b、a1受体阻滞剂---卡维地洛布辛洛尔1.卡维地洛b1/b2选择性约7倍；b1/a1选择性约2~3倍。具有中度血管扩张作用起始治疗或加量时，易有体位性低血压。2.布辛洛尔完全的非选择性b受体阻滞剂b1/b2约1.4:1，在人体心肌无内源性拟交感胺作用，具较弱的扩血管作用。与其它b阻滞剂比较，布辛洛尔使激活的b受体失活的拮抗作用较弱。n=10135，22个随机对照试验(不包括COPERNICUS和BEST)总死亡率的危险比：0.65(95%Cl0.53~0.80)一致降低

8、心衰病人的猝死率MERIT-HT↓41%(P=0.002)CIBISII↓44%(P=0.00