医学资料-β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭.doc

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1、0受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭从禁忌证到常规治疗在过去的10年屮，心力衰竭的治疗概念有了根木性的转变，就是从短期的、血液动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质。0受体阻滞剂成功地应用于慢性心力衰翊的治疗，从心力衰竭的禁忌证转而成为常规治疗的一部分，正是上述治疗概念发生根本性转变的范例。一、肾上腺素能信号传递在衰竭心脏的作用衰蝎心脏肾上腺素能受体通路的激活，虽能起短期支持作用。然而，很多证据表明，慢性、长期的激活最终将损伤心脏，其屮心脏去甲肾上腺素(NE)增

2、加的不良作用更甚于循环NE作用。人体心肌细胞有三种肾上腺索能受体：Bl、B2和a1。正常人体左或右心室，Bl、B2比约为70-80/30—20。衰竭心脏01受体选择性下调、B2受体不下调、a1受体上调，因而最后衰竭心脏Bl：B2：al受体Z比约为2：1：10肾上腺素能受体通路的过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏NE的浓度己足以产生心肌细胞的损伤。体外试验，NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因的再表达，刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成。成年大鼠心肌细胞培养模型，NE通过受体产生凋亡，而Cummunna1等

3、的体外实验表明，B2受体激活对心肌细胞凋亡反而可能起保护作用。过度表达人体B1受体、Gas蛋白的转基因小鼠模型，产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大，收缩功能障碍，慢性B受体阻滞可防止心肌病的发展。过度表达人体B2受体的转基因小鼠与其他心肌病遗传模型交配的交叉模型，才能使心力衰竭和心肌重册加速。某些心力衰竭动物模型的实验研究还提示，132受体的过度表达，有时反可缓解心肌病;敲除B2受体则使心力衰竭加重。a1受体的过度表达，虽可引起显著的心肌肥厚，但未见心力衰竭或生存时间缩短的报道。上述资料充分说明

4、慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重槊，而B1受体信号转导的致病性明显大于P2.al受体。这就是应用P受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的根木基础。二、临床应用的B受体阻滞剂分类目前有三类B受体阻滞剂：(1)非选择性01和B2受体阻滞剂，如普蔡洛尔。(2)选择性B1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。(3)兼有01、B2和al受体阻滞作用的制剂，如卡维地洛。目前临床上应用的主要是选择性B1受体阻滞剂和非选择性P/a受体阻滞剂。美托洛尔B1/132的选择性约75倍；比索洛尔约120倍。卡维地洛的01/32的选

5、择性约7倍；31/a1的选择性约2—3倍，具有屮度血管扩张作用。非选择性B受体阻滞剂，由于抑制心肌的同时伴有外周阻力增加，使心输出量显著减少，耐受性较差。选择性B1受体阻滞剂，02受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留，因而耐受性较好。兼有B1、132和al受体阻滞作用的卡维地洛，口服时，其a受体阻滞和0受体阻滞作用相等,故起始治疗或加最时，易有体位性低血压，，多为自限性，或减少利尿剂的剂最即可解决。三、临床试验结果1.美托洛尔：MERIT-HF共入选3991例缺血性或非缺血性心肌病、NYHA

6、心功能II—IV级患者,平均随访18个月。应用1U1次的美托洛尔缓释片，平均剂量159mg/d；最大剂量200mg/d(64%患者)。由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34%(p二0.006)而提前结朿。此外，心血管死亡率降低38%(p=0.00003)；心力衰竭引起的死亡降低49%(p二0.0023)；特别是猝死亦有明显的下降(41%,p二0・0002)o进一步分析NYHA心功能分级与死亡的形式：NYHA心功能II级、III级猝死患者分别占64%与59%；IV级患者占33%o因而，降低猝死对

7、心功能相对较好的患者特别重要。亚组分析：795例左心室射血•分数(LVEF)V25%(平均19%),NYHA心功能III—IV级严重心力衰竭患者,美托洛尔缓释片组(n=399)与安慰剂组(n=396)的年死亡率分别为11.7%和19.1%,死亡危险性降低39%(p=0.0086),猝死降低45%(p=0.024)。2•比索洛尔：CIBISII入选2647例缺血性或非缺血性心肌病伴屮、重度心力衰竭，主要是XYHA心功能III级患者。比索洛尔最大剂量10mg/d,平均随访16个月。总死亡率降低34%

8、（p<0.0004）；任何原因的住院率降低20%（p二0.0006）；因心力衰竭恶化的住院率降低36%（p<0.0001）；猝死显著降低44%（p=0.001）o由于上述结果，本试验亦提前结朿。3.卡维地洛：US卡维地洛试验由四项试验组成，共入选1094例缺血性或非缺血性心肌病患者。四项试验屮有三项未能达到预定的主要终点，即改善运动耐量，但均降低死亡率和住院率的复合危险性。有关存活率的综合分析，安慰剂纟R死亡率7.8%（n=31），卡维地洛组死亡率3.2%（n二22）,卡维地洛组降低死亡危险性6