3-芳基-2-取代苯并呋喃的简便两步合成法

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1、第21卷第3期中国药物化学杂志Vol.21No.3p．2082011年6月总101期ChineseJournalofMedicinalChemistryJun.2011Sum101文章编号:1005－0108(2011)03－0208－053-芳基-2-取代苯并呋喃的简便两步合成法1*22*1张靖，吴玉花，段新方，刘刚(1.中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京100050;2.北京师范大学化学系，北京100875)摘要:目的拓展制备3-芳基-2-取代苯并呋喃的合成方法。方法以2-羟基苯基芳基甲酮和醛为起始原料，经交叉型McMurry偶联反应生成邻羟基二苯乙烯

2、衍生物，再经氧化环化得到3-芳基-2-取代苯并呋喃化合物。结果与结论合成了12个3-芳基-2-取代苯并呋喃化合物，其中4a、4b、4f、4j为已知化合物，其余8个为新化合113物，分离总收率在48%～80%，12个化合物的结构经IR、H-NMR、C-NMR、HR-MS(EI)谱确证。该两步法合成路线具有原料易得，反应条件温和，易于操作等优点，且收率较高，适于较大量制备。关键词:McMurry反应;交叉型偶联;苯并呋喃中图分类号:R914文献标志码:A苯并呋喃类化合物具有抗组胺、抗肿瘤及抗心［1］1合成路线律失常等多种生物活性。其作用机制主要包括激［2］动雌激素受体β

3、亚型(β，ERβ)、拮抗甲状腺素受本研究组曾报道了一种新的两步法构建2-［3］［6－7］体(THR)和H3受体以及抑制组蛋白去乙酰化酶芳基苯并呋喃的方法，即以水杨醛或取代水［4］(HDAC)等。另外，在防治阿尔茨海默病、骨质疏杨醛与芳香醛间的交叉型McMurry偶联反应为松症、帕金森氏病等方面，这类化合物也引起了人们关键步骤，制得邻羟基苯乙烯衍生物，然后经氧化的关注。值得一提的是，具有苯并呋喃结构的药物环化得到产物。为了进一步拓展交叉型McMurry胺碘酮是目前临床上广泛使用的、非常理想的抗心偶联反应的适用范围，并在此基础上拓宽制备苯［5］律失常药物。基于苯并呋喃类

4、化合物广谱而突出并呋喃类化合物合成方法的应用范围，本文作者的生物活性，且随着分子生物学、药物化学、晶体学设计合成了系列3-芳基-2-取代苯并呋喃化合物:及相关学科的发展，人们对苯并呋喃类化合物的研通过2-羟基苯基芳基甲酮(1a或1b)与一系列醛究越来越深入，并已成为新的研究热点。因此发展(2a～2j)进行交叉型McMurry偶联反应，制得邻此类化合物新的合成方法，方便快捷地合成此类化羟基二苯乙烯衍生物(3a～3l)，随后经氧化环化合物，并通过筛选以获得更高活性、新用途或新作用法简便地合成了3-芳基-2-取代苯并呋喃化合物靶点的潜在药物具有十分重要的意义。(4a～4l

5、)。合成路线见图1。Figure1Thesyntheticrouteoftargetcompounds4a－4l收稿日期:2011－03－26基金项目:国家自然科学基金项目(20672014);国家高技术研究发展计划项目(2004AA234050)部分资助作者简介:张靖(1970－)，女(汉族)，吉林长春人，硕士，主要从事药物合成及项目管理工作，Tel:(010)88225160，E-mail:jingzhang．2009@yahoo．com．cn;*通讯作者:段新方(1966－)，男(汉族)，河北景县人，教授，从事金属有机化学和有机合成研究工作，E-mail:xi

6、nfangduan@vip．163．com。第3期张靖等:3-芳基-2-取代苯并呋喃的简便两步合成法2092.2I2/K2CO3氧化环化邻羟基二苯乙烯衍生物2实验部分的合成通法熔点采用X－4数字显微熔点测定仪测定，温度将邻羟基二苯乙烯衍生物(2mmol)溶于未经校正。IR谱采用Vaatar360FT－IR型色谱仪20mLTHF溶液中，加入1.53g(11.1mmol)无水测定。质谱采用BrukerAPEXⅡ质谱仪测定。碳酸钾，搅拌10min，加入碘2.82g(11.1mmol)，113H-NMR及C-NMR谱采用BrukerAvance－400型室温搅拌，TLC监测

7、反应完成，用30mL饱和硫酸核磁共振仪分别在400MHz和100MHz条件下测氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷(25mL×3)萃取，定，TMS为内标。实验所用试剂均为市售分析纯。合并有机相，无水硫酸钠干燥，经砂芯漏斗过滤后2.1交叉型McMurry偶联反应合成通法旋转蒸发滤液，除去溶剂，剩余物经硅胶柱色谱分向250mL三颈烧瓶中加入锌粉1.6g离，得到目标产物4a～4d、4f、4g。(24mmol)及40mLTHF，用磁子搅拌均匀，氩气2.3DDQ氧化环化邻羟基二苯乙烯衍生物的合保护下混合液冷却至－5～0℃，缓慢加入TiCl4成通法(1.3mL，12mmol)，约5