辩证看待干细胞移植的热化问题

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临床医生论坛医学与哲学(临床决策论坛版)2008年1月第29卷第1期总第349期辩证看待干细胞移植的热化问题①②②①①①①3刘佳张佩军郑德义占明李力燕李劲涛王廷华摘要:现代科学技术的发展已经并正在给人类展现一个相互矛盾的事实:一方面是科学技术推动人类社会的巨大进步,促进社会生活的极大提高。如核能的利用、转基因作物、转基因治疗、动物克隆、干细胞的开发与应用等等,无不让人类充分地享受到现代科技带来的种种利益和好处。另外一方面人类的生存危机前所未有的加深,环境的恶化、水资源的污染、新的疾病和变异的菌种诞生等等。怎样运用哲学的理性的思维和方法来评判现代科技对人类的影响,摆脱其发展对社会所造成的两难困境,是一个必须解决的难题。以干细胞移植研究为例,如何辩证看待干细胞移植热化问题,如何运用哲学思维来看待干细胞移植的有利性和危害性,探究科学技术的可持续发展道路。关键词:干细胞移植,辩证分析,解决矛盾中图分类号:R-02文献标识码:A文章编号:1002-0772(2008)1-0057-03TreatingDialecticallythePopularityofTransplantationofStemCellsLIUJia,ZHANGPei2jun,ZHENGDe2yi,etal.In2stituteofNeuroscience,KunmingMedicalCollege,Kunming650031,ChinaAbstract:Thedevelopmentofscienceandtechnologyhavebeendisplayingaparadoxicalfacttoman.Ononehand,humanbe2ingsenjoythemodernscienceandtechnology’sbenefits,likenuclearenergy,transgeniccrops,transgenictreatments,animalcloningandtheexploitationandapplicationofstemcellandsoon,whichprovesthegreatprogressofoursocietyandim2provelifestandard.Ontheotherhand,ithasintensifiedthecrisisofhumanbeingssubsistenceunprecedentedly,suchasenvi2ronmentdeterioration,waterpollution,thebirthofnewdiseaseandvariantstrain.Howtojudgetheeffectofscienceandtechnologytowardsusingphilosophicalrationalitythoughtsandmethodsandgetoutofdilimmaisadifficultissue.Takingthetransplantationofstemcellsforexample,aimingathowtotreatdialecticallytheproblemaboutpopularityofthetrans2plantationofstemcell,andhowtoutilizeitsadvantageandavoiditsperniciousness,thewayforasustainabledevelopmentinscienceandtechnologyisinvestigatedinthispaper.KeyWords:transplantationofstemcells,dialecticanalysis,solvingcontradiction[5]干细胞也是细胞中的一类,仍然遵循矛盾的普遍性与特殊小鼠的胚胎干细胞还可分化为血管形成细胞(内皮细胞),人性统一原则,一方面具有细胞的一般特性,另一方面也有自己的胚胎干细胞在特定条件下也可分化为血管形成细胞,这种细胞一些特性,即个性。如自我复制的能力、无限增殖、可塑性等。有可能用于血管的重塑,来治疗动脉粥样硬化;还可能应用于心传统观点认为,胚胎干细胞具有全能性,能分化为体内所有的组脏、脑或下肢的缺血区来治疗心绞痛、中风和下肢动脉供血不织和器官,而成体干细胞的分化潜能较弱,只能分化成特定的组足。同时临床上已经开展了造血干细胞移植治疗白血病;以及织细胞。正是由于其个性,引起人们的关注,所以无数科学家投神经科学研究方面已经开展神经干细胞和骨髓间充质干细胞移身于干细胞的开发,致使干细胞的应用越来越广泛,如干细胞移植治疗脊髓损伤并取得突破性的进展。另外,人胚胎干细胞在[1][2]植治疗血液系统疾病如白血病、内分泌系统疾病如糖尿病一定条件下还可分化为软骨细胞,将来有可能用移植来治疗骨[3]和神经退行性病变如帕金森病等。随着干细胞研究被广大民关节炎和风湿性关节炎。目前,利用干细胞进行骨、软骨、肌腱、众所熟知,以及它的应用越来越热化,其前景被片面甚至无限夸皮肤等组织器的体外培育和移植已经快要真正地应用到医疗上大,干细胞成了无所不能以及包治百病的代名词。但是在没有了,以后还将对神经、血管、肝脏、肾脏器官组织进行体外培育。检测其生物安全性的前提下盲目地移植,带来的后果却是令人12月23日,美国哈佛大学研究小组报告说,他们直接从志愿者生畏的,如等位基因的变异、免疫排斥反应和致瘤性等等。所身上提取皮肤细胞,并成功的将其改造成了“iPS细胞”。而此前以,干细胞移植必须适“度”。美日两个研究小组都是利用实验室培养过的专用人体皮肤细胞1一分为二地看待干细胞移植的有利性和危害性进行研究。虽然看起来这只是个微小的差别,但哈佛大学研究1.1有利性小组的最新成果表明,从任何人身上提取皮肤细胞进行“iPS细干细胞具有自我复制的能力、无限增殖、可塑性等特性,可胞”研究都是可行的。这使“iPS细胞”研究又向前迈进了一小在体外“无限期”增殖同时保持其分化的全能性,理论上能够分[6]步。简单地说,通过干细胞技术,人们可以创建一个“身体零化成机体的所有细胞类型。利用这种特性,可得到体外培养出件”的“行”,可以根据需要随时“支取”。干细胞的研究几乎涉及的组织甚至器官,用于多种疾病的治疗。目前已有多篇相关的人体所有的重要组织和器官,涉及人类面临的大多数医学难题,动物实验研究报道:将小鼠胚胎干细胞来源的心肌细胞注射到如心血管疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、骨质疏松、恶性肿瘤、[4]成年小鼠心脏中后,注射的细胞可与受体心肌组织稳定整合。老年性痴呆、帕金森病、严重烧伤、脊髓损伤和遗传性缺陷等疾病的治疗,这些在今天需要终生用药甚至被视为绝症的疾病,将①昆明医学院神经科学研究所云南昆明650031来都可能在干细胞身上找到突破口。②昆明医学院第二附属医院云南昆明650101的确,干细胞有利的地方很多,但干细胞并非干什么都行。MedicineandPhilosophy(ClinicalDecisionMakingForumEdition),Jan2008,Vol.29,No.1,TotalNo.34957 辩证看待干细胞移植的热化问题———刘佳等医学与哲学(临床决策论坛版)2008年1月第29卷第1期总第349期所以,作为科学研究者必须要看到其有害的一面。4个月～5个月,这种干细胞会发生自发转化。1.2危害性为了满足临床的需求,干细胞数必须在体外扩增,然而上述干细胞具有自我复制的能力、无限增殖的特性,如果这种多的研究显示:多次传代后干细胞会出现生物学特性的改变,甚至[7][8]能化无法控制就会产生有害的影响。在新的研究中,研究获得癌变能力。这就要求我们不能传代过多至干细胞生物学性人员利用小鼠胚胎干细胞进行实验并且还对人类胚胎干细胞株状发生改变。但是,由于干细胞的生物动力学受许多因素的影进行了研究,他们发现由表达PAR24蛋白的胚胎干细胞衍生的响,干细胞种类的不同,培养基的不同,甚至接种密度和换液频细胞还能导致畸胎瘤的形成。西班牙马德里自治大学博尔纳德率的不同,均可能影响干细胞的生物学性状,故实际的把握仍然教授称,成年干细胞(常用于治疗白血病的骨髓干细胞)的移植相当困难。一直被认为是安全的。但他的研究发现,如果成年干细胞在体2.3注意成体干细胞与肿瘤的关系外分裂次数太多,并不安全。他把在体外培育8个月之内、分裂干细胞主要起到修复损伤组织的作用,当组织受伤之后,激了90代～140代的人体间充质干细胞移植至动物体内后,发现活干细胞中的Hedgehog和Wnt信号途径,刺激干细胞增殖分“最老的”细胞发生了癌变。观察显示:在常规体外扩增6周～8化,进行组织修复。但有证据提示,肿瘤的产生是由于控制组织周的人体间充质干细胞是安全的,但体外培育超过4个月～5个修复和干细胞自我更新的稳态机制遭到了破坏,而Hedgehog和月,这种干细胞会发生自发转化。这一发现支持肿瘤干细胞可Wnt信号通路在细胞癌变方面也起重要作用。若组织长期处在能来自成年干细胞的假说。损伤情况下,干细胞长期处于激活状态;在环境、致癌剂和遗传这充分说明任何事物都具有两面性,人们在研究的过程中因素等的影响下,倘若干细胞生长调控途径中某些分子发生突忽视了一个很重要的问题:体外培养与体内环境的差别,如培养变,导致基因突变和表达异常,而且引起细胞过度增殖,就可能体系、体外长期培养对成体干细胞生物学形状的影响等,这些因形成肿瘤。[10]素都会引起干细胞生长调控途径中某些分子发生突变,导致基Singh等报道,从多种脑肿瘤中分离出肿瘤源性细胞,包因突变和表达异常,而且引起细胞过度增殖,就可能形成肿瘤。括星型细胞瘤、恶性成神经管细胞瘤及胶质母细胞瘤。在培养2趋利避害解决矛盾过程中,这些细胞具有与干细胞相似的特点,有自我更新及分化2.1加强培养体系的安全性检测的能力。干细胞输入体内后,在体内的分化过程不易控制,如果干细胞体外培养处于开放的环境中,将接触培养皿、血清、干细胞不向成熟细胞定向分化时,就有可能形成肿瘤细胞,因细胞因子等化学试剂、分离液等,易于受到各种微生物和有害物此,在将干细胞用于临床之前,需要对所移植的干细胞进行严格质(如热原质和内毒素)的污染;特别值得注意的是,培养的细胞的检测,确定其是否具有恶性转化能力。受到支原体的污染后,培养液可不发生混浊,多数细胞无肉眼可2.4力求避免成体干细胞移植的不良反应见的变化,不易被察觉,在外表往往给人以正常的感觉。当被污随着成体干细胞在临床上应用的逐渐增多,有关不良反应染的干细胞移植入受体后,就容易造成受体的医源性感染等不的报道也相应增多。骨髓移植是最早应用于临床的造血干细胞良反应。胎牛血清(fetalcalfserum,FCS)是成体干细胞培养基移植。造血干细胞移植主要的危险是感染和移植物抗宿主反的关键成分,一旦这种血清来源于患有疯牛病的母牛,那么干细应。近年来有关干细胞移植的中枢神经系统不良反应的报道增[11]胞将受到感染,而最终殃及受体。多。Fann等观察了90例年龄在22岁～62岁行自体或者异为了保证干细胞体外培养体系的安全性,必须建立严格控体基因造血干细胞移植后的不良反应,50%的病例出现了谵妄。[12]制的标准化干细胞培养操作流程,在干细胞用于临床之前,必须Uckan等也报道了骨髓移植后出现危及生命神经系统的并发[13]进行细菌、真菌、支原体、热原质和内毒素等安全性检测,以保证症。Tauchmanova等前瞻性研究自体干细胞移植后的病例内其安全地应用于人体。使用自身血清或无血清培养体系可以提分泌功能时,发现,在自体干细胞移植后1年内,内分泌功能紊高干细胞体外培养的安全性。乱较常见,尽管有逐渐改善的趋势,但是仍有超过半数的病例内2.2高度重视体外长期培养对成体干细胞生物学性状的影响分泌功能紊乱持续1年以上。据最近的文献报道,干细胞长期体外传代,表型将发生改作为一种全新的治疗手段,出现一些不良反应,甚至危及生变。Vacanti等对猪骨髓间充质干细胞传代40代以后发现,传命的严重不良反应的个案是难免的,但医生与病人在面对这种代次数多的干细胞表现出一些老化特征,如包括机动蛋白过量治疗手段时,不可盲目尝试新技术,应当慎重对待,仔细考虑可蓄积,基质粘附性降低和溶酶体酸牛乳糖苷酶活性增加等。培能出现的风险及应对措施,并权衡利弊关系,再最终作出抉择。养早期的干细胞保持多向分化的潜能,能够分化为软骨细胞,骨安全性是衡量与决定干细胞移植治疗能否应用于临床的最重要细胞和脂肪细胞;而培养至晚期的干细胞则只能分化为脂肪细指标。胞,且分化为脂肪细胞的能力较早期干细胞明显加强。晚期干对其进行生物安全性的检测,对不利的因素进行适当的干细胞表达骨形成蛋白(BMP27)和碱性磷酸酶(AKP)水平下降,预,使其转化为有利的因素。合成集落刺激因子(G2CSF)、白血病抑制因子(LIF)和干细胞因在干细胞研究与应用不断取得新突破时,我们应当保持清SCF减少。该研究表明,体外长期培养后,成体干细胞的生物学醒的头脑,任何急于求成的思想都不利于本学科的发展,正如霍[9]特性将发生变化。Rubio等通过研究发现,如果成年干细胞在普金斯大学医学院吉尔哈特今年指出,干细胞技术走向突破尚体外分裂次数太多,并不安全。他把在体外培育8个月之内、分需时日。裂了90代～140代的人脂肪源间充质干细胞移植至动物体内(本文得到程传贤教授的悉心指导和鼎力支持,在此表示衷后,发现分裂次数多的细胞发生了癌变。观察提示:在常规体外心的感谢!)扩增6周～8周的人体间充质干细胞是安全的,但体外培育超过(3通讯作者)58MedicineandPhilosophy(ClinicalDecisionMakingForumEdition),Jan2008,Vol.29,No.1,TotalNo.349 辩证看待干细胞移植的热化问题———刘佳等医学与哲学(临床决策论坛版)2008年1月第29卷第1期总第349期参考文献Seerke,etal,ManipulationofOCT4LevelsinHumanEmbryonic[1]BjornsonCR,RietzeRL,ReynoldsBA,etal.TurningbrainintoStemCellsResultsinInductionofDifferentialCellTypes[J].Ex2blood:ahematopoieticfateadoptedbyadultneuralstemcellsinvi2perimentalBiologyandMedicine,2007,232:1368-1380.vo[J].Science,1999,283:534-537.[9]RubioD,Garcia-CastroJ,MartinMC,etal.Spontaneoushumana2[2]梁自文.自体骨髓干细胞移植治疗糖尿病足1例[J].第三军医大学dultstemcelltransformation[J].CancerRes,2005,65(8):3035-学报,2004,11(26):22.3039.[3]NishinoH,HidaH,TakeiN,eta.lMesencephalicneuralstem[10]SinghSK,ClarkeID,TerasakiM,etal.Identificationofacancercellsdeveloptodopamlmeergicneuronsmorestronglyindopa-stemcellinhumanbraintumors[J].CancerRes,2003,63(18):mine-depletedstriatum[J].ExpNeuro,2000,164(1):209-5821-5828.214.[11]FannJR,AlfanoCM,BuringtonBE,etal.Clinicalpresentation[4]KlugMG,SoonpaaMH,KohGY,etal.Geneticallyselectedofdeliriuminpatientsundergoinghematopoieticstemcelltrans2cardiomyocytesfromdifferentiatingembryonicstemcellformstableplantation[J].Cancer,2005,103(4):810-820.intracardiacgrafts[J].JClinInvest,1996,98:216-224.[12]UckanD,CetinM,YigitkanliI,etal.Life-threateningneurological[5]VittetD,PrandiniMH,BerthierR,etal.Embryonicstemcellscomplicationsafterbonemarrowtransplantationinchildren[J].differentiateinvitrotoendothelialcellsthroughsuccessivematura2BoneMarrowTransplant,2005,35(1):71-76.tionteps[J].Blood,1996,88:3424-3431.[13]TauchmanovaL,SelleriC,DeRosaG,etal.Endocrinedisorders[6]ParkIH,ZhaoR,WestJAetal.Reprogrammingofhumanso2duringthefirstyearafterautologousstemcelltransplant[J].AmJmaticcellstopluripotencywithdefinedfactors[J].Nature,2007Med,2005,118(6):664-670.Dec23.作者简介:刘佳(1979-),男,河北人,医学博士,研究方向:脊髓损伤再[7]Galan-CaridadJM,HarelS,ArenzanaTL,etal,Zfxcontrols生的机制。theself-renewalofembryonicandhematopoieticstemcells[J].收稿日期:2007-11-27Cell,2007,129(2):345-357.修回日期:2007-12-31(责任编辑:王德顺)[8]RyanT.Rodriguez,J.MatthewVelkey,CarolynLutzkoRina(上接第51页)IL26的水平明显低于对照组,同时发现IL26与征相关性研究[J].中国妇幼保健,2001,16(12):765-767.PLGF呈显著正相关。随着IL26的下降,PLGF也相应下降,且[6]AkiraS.Interleukin26inbiologyandmedicine[J].AdvImmounol.二者的下降都与子痫前期的病情有密切关系。提示在体内羊水1993,54:71-78.[7]LashGE.Vascularendothelialgrowthfactorisachemoattractant中IL26对胎盘滋养细胞分泌PLGF也有诱导作用,推测IL26的fortrophoblastcells[J].Placenta,2003,24(5):549-552.减少损害滋养细胞侵袭功能的同时也引起滋养细胞分泌PLGF[8]OdorisioT.Miceoverexpressingplacentagrowthfactorexhibitin2减少,进一步加重滋养细胞功能的损害,形成恶性循环,协同作creasedvascularizationandvesselper-meability[J].JCellSci,用引起滋养细胞侵袭过浅和胎盘血管重铸障碍,使胎盘灌注减2002,115(Pt12):2559-2567.少,胎盘缺血缺氧,最终导致子痫前期发生。羊水中IL26的水平[9]ChoGJ.Differentialexpressionofplacentagrowthfactorsand减少和胎盘中PLGF的表达下降均与子痫前期的发生有关,且theirreceptorsinthenormalandpregnancy-inducedhypertensive羊水中IL26对胎盘滋养细胞分泌PLGF有诱导作用。humanplacentas[J].JKorenMedSci,2003,18(3):402-406.[15]正如冯正中所述,临床工作中有着许多未知、疑难问题,[10]刘伟,王立东.胎盘生长因子与妊娠期高血压综合征发病的相关临床探索发现是一个系统的科学活动过程,也是临床决策的重性研究[J].中华妇产科杂志,2001,36,(1):5-8.要组成部分。从本文的研究显示:联合检测羊水IL26含量和胎[11]AhmadS.ElevatedPlacentalSolubleVascularEndothelialGrowth盘的PLGF将对评价子痫前期患者的病情具有重要意义,有利FactorReceptor-1InhibitsAngiogenesisinPreeclampsia[J].Cir2culationResearch,2004,95(9):884-891.于指导临床决策者对高危孕妇尽早采取预防措施,阻止子痫前[12]GreenCJ.Placentagrowthfactorexpressionisinducedbyhypoxia期的发生,从而降低孕产妇和胎、婴儿的危险。infibroblasts:Acentralroleformetaltranscriptionfactor-1[J].参考文献CancerRes,2001,61:2696-2703.[1]乐杰.妇产科学[M].6版.北京:人民卫生出版社,2004:97-[13]CamelietP.Synergismbetweenvascularendothelialgrowthfactor104.andplacentalgrowthfactorcontributestoangiogenesisandplasma[2]KaumaSW.PEisassociatedwithdecreasedplacentalinterleukin26extravasationinpathologicalconditions[J].NatMed,2001,7:575production[J].SocGynecolInvestig,1995,2:614-617.-583.[3]MatsuzakiN.Solubleinterleukin-6receptorintheseraofpreg2[14]彭文,江森.白细胞介素26在滋养层细胞胎盘生长因子表达调nantwomenfromacomplexwithIL26andangmentshumanchori2控中的作用[J].中华妇产科杂志,2003,38(2):89-910.onicgonadotrophinproductionbynormalhumantrophoblasts[15]冯正中.医生的探索与发现[J].医学与哲学:临床决策论坛版,throughbindingtotheIL26signaltransducer[J].ClinEndocrinol2007,28(1):24.Metal,1995,80(10):2912-2918.作者简介:张新宇(1956-),女,辽宁阜新市人,大连医科大学附属第一[4]MichaelMJ.Solubletumornecrosisfactorreceptorandinterleukin2医院妇产科教授,科副主任,研究方向:围产医学。6levelsinpatientswithseverPE[J].ObstetGynecol,1996,88:收稿日期:2007-12-03420-427.修回日期:2008-01-10(责任编辑:张爱礼)[5]冯大力,阴春霞,尤红.胎盘IL26mRNA及羊水IL26水平与妊高MedicineandPhilosophy(ClinicalDecisionMakingForumEdition),Jan2008,Vol.29,No.1,TotalNo.34959