肿瘤治疗合理用药进展

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1、肿瘤治疗合理用药进展概况50年代到20世纪末，化疗药物进展快目前临床上已经有60余种化疗药物有10种恶性肿瘤以化疗为主可以治愈或完全缓解抗癌药物上市设计合成筛选临床前药理、毒理I、II、III期上市一个新药上市，历时12-15年.药物肿瘤人体药效学基因组学基因组学不良反应药动学乳腺癌的内科治疗手段晚期辅助治疗新辅助化疗内分泌靶向阿姆斯特朗（LanceArmstrong）国籍：美国阿姆斯特朗1992年开始职业自行车生涯1996年10月诊断晚期睾丸癌，肺和脑转移。16个星期的化疗和一年多的停赛休养，阿姆斯特朗于1998年2月康复。1999年-2002年环法大

2、赛四连冠。2003年度劳伦斯体育最佳男运动员。内容1、指导化疗的理论2、临床用药方法研究高剂量化疗交替化疗剂量密集化疗序贯化疗个体化治疗3、循证医学4、基础研究指导化疗指导化疗的理论细胞增殖动力学细胞杀伤假说Norton-Simon剂量密集学说耐药性学说细胞增殖动力学由于肿瘤细胞增殖动力学的知识结合各种药物作用机理的认识，为制定安全有效的化疗方案提供了理论依据细胞周期一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间。G1，合成RNA和PrS，合成DNAG2，合成RNA和PrMG0期：G1期延长抗癌药物把对整个细胞增殖周期中的细胞均有杀灭作用的药物称为细胞周期非特异性药物（

3、CCNSA）如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类只对某一时期细胞有杀伤作用的药物称为细胞周期特异性药物（CCSA），如植物碱类（NVB和VP-16）、抗代谢类（5-FU和MTX）1010.10.01细胞存活率（%）0100淋巴瘤细胞正常造血细胞剂量细胞周期非特异性药物细胞存活率（%）1010.10.010100淋巴瘤细胞正常造血细胞剂量细胞周期特异性药物细胞动力学分类法细胞周期和临床用药细胞周期:S期细胞对CCSA敏感M、G1、G2期细胞对CCNSA和放疗敏感CCSA：连续用（时间依赖性）CCNSA：大剂量应用(剂量依赖性）先用CCNSA，后用CCSA药物，如FOLFOX

4、4，CHOP方案另一部分细胞处于静止期（G0），对各类药物均不敏感，是目前化疗的难题之一。细胞杀伤假说1964年Skipper和Schabel的细胞杀伤假说对数杀伤(log-kill)理论抗肿瘤药物剂量越大，杀死肿瘤细胞越多。单个白血病干细胞可无限增殖，最终杀死实验小鼠。临床应用治疗开始越早、肿瘤越小，治愈机会越多。化疗时应大剂量反复给药。Norton-Simon剂量密集学说Norton在NCI工作时,发现可以将Gompertizian曲线用于肿瘤治疗。肿瘤生长符合Gompertizian曲线，即肿瘤生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速度较快，在达到一定体积后肿瘤细胞增殖

5、速度减慢在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。细胞数的对数时间正常稳定状态的细胞Gompertzian曲线肿瘤指数生长Gompertzian增殖曲线Gompertzian曲线提示，在细胞生长的初始阶段，细胞的增殖(有丝分裂)比起细胞的丢失要快，但细胞增殖速度很快减慢。这与细胞增殖的分子调控、细胞凋亡及组织几何学有关，对正常细胞及恶性细胞均适用。19世纪的数学家BenjaminGompertz肿瘤细胞不一定比正常细胞增殖快。肿瘤细胞对化疗敏感是因为细胞周期控制点功能低下，对化疗引起的损伤不能修复。Norton-Si

6、mon剂量密集假说该假说认为：化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比。化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快即残余肿瘤细胞生长速度也越快。11021041061081010101210765432MonthsCellNumber“正常“剂量强度和剂量密度实体瘤很多细胞处于G0期，对大量化疗并敏感，故提高化疗剂量强度不能杀死这些细胞在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞临床应用-主张后期强化治疗（反复化疗）-主张剂量密集化疗（缩短化疗间歇时间

7、）化疗成功的关键有效的治疗方案理想的剂量水平体积小而生长迅速的肿瘤适中的剂量密度耐药性学说P=Exp{-（N-1）}P，无耐药性机会N，肿瘤细胞数；，固定的基因变异率1979年Goldie和Coldman肿瘤细胞基因发生了变异而对抗肿瘤药物产生耐药性。肿瘤细胞以其本身固定的频率发生基因变异。肿瘤越大、增殖次数越多，耐药性产生机会越多，与使用的药物无关。耐药性学说和临床应用联合化疗，多个化疗方案多个方案，交替使用，否则后用方案因耐药性产生而影响疗效（但交替化疗仅在霍奇金淋巴瘤取得了成功）用药方法的研究高剂量化疗交替化疗剂量密集化疗序贯化疗个体化治疗大剂量化疗按照

8、细胞杀伤假